间变性大细胞淋巴瘤

疾病症状

间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。

间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征，被命名为间变性大细胞淋巴瘤。REAL分类将B细胞表型者归为弥漫性大B细胞性淋巴瘤。目前，ALCL只包括T表型和Null（非T非B）表型。约60%-85%左右ALCL病例表达间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合基因NPM-ALK，它是由位于5号染色体上的核仁磷酸蛋白B23（NPM）基因与位于2号染色体的ALK基因相融合形成，表达融合蛋白为NPM-ALK蛋白；最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23；q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2；17）（p23；q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X；2）（q11；p23）形成的MSN-ALK基因。

临床特征

在临床上ALCL被分为原发性（系统性和皮肤）及继发性（由其他淋巴瘤转化而来）两种，约占全部NHL的2%-7%。由于越来越多研究表明原发性系统性ALCL中ALK阳性和ALK阴性病例其表现有明显差异，因此将ALK阳性和ALK阴性的原发性系统性ALCL分别介绍。

ALK阳性原发性系统性ALCL

ALK阳性的原发性系统性ALCL主要发生在30岁之前的病人。Falini等的研究还表明其性别差异很明显，男女比率为6：1，并且主要发生在20－30年龄段。ALCL通常表现为外周和腹部淋巴结的肿大。约有2/3的病人有发热或者是III/Ⅳ期。在约60%的病例有结外的累及，约40%有两个或两个以上结外被累及。而皮肤（21％）、骨（17％）和软组织（7％）是最常见的被累及的结外部位。众多的研究表明ALK阳性的ALCL其预后明显好于ALK阴性的病例。

ALK阴性原发性系统性ALCL

ALK阴性的原发性系统性ALCL与ALK阳性的病例有许多形态学、免疫表型及临床特征都是相同的，ALK融合基因的检测是区别他们的唯一方法。ALK阴性原发性系统性ALCL更多见于年龄大的病人，且这些病人的预后较差。

原发性皮肤性ALCL

原发性皮肤性ALCL约占皮肤淋巴瘤的10%左右。目前已证实它和ALK阴性原发性系统性ALCL是两个不同的实体。原发性皮肤性ALCL多发生在老年病人，平均年龄约为60岁左右，ALK阴性且缺乏细胞毒性表型。病变表现为实体的、无症状的皮肤或皮下紫红色肿块。表面可发生溃疡，较少见的是多肿瘤结节的形式侵犯周边区域或多部位、多中心发生肿瘤为特征。在约25%的病人可有部分或全部消退，而经局部切除并加以化疗具有良好的预后。

一般组织特征

淋巴结结构部分或全部破坏，有的只侵犯淋巴窦，瘤细胞常首先累及淋巴结副皮质区，然后成巢状或沿淋巴窦弥散性播散。淋巴结结构部分破坏时，瘤细胞常侵犯副皮质区和滤泡旁，血管浸润较明显，常见纤维组织增生，表现为包膜增厚，纤维条索包绕瘤细胞巢。增生的瘤细胞可呈单一性或伴有其他成分如小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞等，少数可见吞噬细胞和坏死。

瘤细胞光镜特征

细胞体积较大或中等，呈圆形，椭圆或不规则。核为圆形、卵圆形或不规则形，有胚胎样核，其核形弯曲，核膜一侧平滑微凸，另一侧凹陷有多个切迹。有的瘤细胞核类似霍奇金的R-S细胞样的双核瘤细胞，但无诊断性R-S细胞。有时可见排列为马蹄形或花环状的多核巨细胞，染色质为粗块状，核仁明显嗜酸性。

瘤细胞电镜特征

瘤细胞形态多样，核不规则，偏位，核仁大，胞质丰富。胞质中见大量堆积核糖体、粗面内质网。胞质内散在膜包被的高电子密度颗粒和透明的囊泡，其是否为穿孔素，颗粒酶，尚待证实。高尔基器位于核膜凹陷处。瘤细胞偶见原始细胞连接，但无桥粒。

组织病理学分类

根据瘤细胞主要形态学特征分为3个亚型。

普通型（70％）

病变淋巴结包膜增厚，全部或部分淋巴窦受累，瘤细胞沿淋巴窦，副皮质区浸润，早期围绕小血管生长。常见特征性的胚胎样、花环样及R-S样巨细胞。

淋巴组织细胞型（10％）

组织结构与普通型基本一致。瘤细胞体积小到中等，散在或呈小灶分布。同时伴有大量的组织细胞。CD30阳性瘤细胞散在分布。

小细胞型（smallcellvariant5%-10%）

淋巴结结构部分或完全破坏，瘤细胞体积较小，核形不规则，部分呈脑回状，染色质致密。瘤细胞间可见散在或呈簇状分布的无明显异型性的大细胞。CD30阳性的瘤细胞特征性的聚集在高内皮静脉周围。

需要指出的是，上述类型偶可在同一个活检病变中共存或在同一个病例先后不同活检病变中出现，说明ALCL具有广泛的形态学谱。

分子机制

对ALCL确切的病理机制尚知之不多。研究发现，约有30-80%患者存在2号染色体间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因易位，产生有致癌性的异常ALK融合蛋白。ALK阳性ALCL中最常见的核型异常是t（2；5）（p23；q35）易位，即ALK基因与5号染色体的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因融合而表达NPM－ALK融合蛋白，由于野生型NPM部分含有核定位位点，NPM－ALK融合蛋白可以进入核内，该核型异常约占到ALK阳性ALCL的75%。最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23；q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2；17）（p23；q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X；2）（q11；p23）形成的MSN-ALK基因。

ALK基因特征

受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL）中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白（Nucleophosmin，NPM）的5’端的结构域。随后的研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑和神经索，尤其是新生儿的脑中。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的alk可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK，该蛋白为一种受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK），是RTK胰岛素超家族的成员。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸激酶。据文献报道，ALK蛋白除在极少部分弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达外，可在60%～85%的原发性系统性ALCL中表达，是原发性系统性ALCL相对特异的免疫表型特征。

ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。ALK易位的基因组断裂点多发生在16及17号外显子中间的内含子，而17-26号外显子编码ALK胞内结构域，每个易位产生一种不同的融合蛋白质，由配偶体的5’端和ALK酪氨酸激酶结构域3’端融合得到。大多数情况下，5’端的配偶体具有可以形成同源或异源二聚体的结构域，使得ALK激酶结构域交互磷酸化，相互作用增强并且使多种下游蛋白质磷酸化。失去调控的ALK活性增高，使其功能近似原癌蛋白质，这些融合蛋白质定位在不同的亚细胞区域上，因此可能导致不同的细胞功能改变。

大约70-80%的ALK阳性的ALCL表达NPM-ALK，它是由染色体t（2；5）（p23；q35）易位引起的，npm的5’端与alk的3’端融合，导致NPM的氨基端与ALK梭基端的酪氨酸激酶功能区融合。位于5号染色体的npm编码一种调节细胞周期的NPM，该蛋白的分子量为38kd，与前核糖体颗粒运输及核糖体生物发生，调节细胞分裂、DNA修复、转录和基因组稳定性相关。NPM包含核定位信号以及二聚体结构域，可以产生大的同源二聚体及异源二聚体。NPM对NPM-ALK融合蛋白发挥转化功能非常重要，缺乏NPM二聚体结构域的突变体小能转化细胞，提示二聚化作用是信号传递的关键因素。转基因模型小鼠的研究结果显示NPM-ALK可导致恶性的淋巴瘤。

正常情况下ALK只在神经系统中表达。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。ALK蛋白是ALCL重要的分子标志物，在ALCL的诊断中具有很高的价值。

NPM蛋白特征

也称B23，最早在70年代末及80年代初被鉴定。NPM是由5号染色体所编码，分子量为38kD的核仁蛋白，NPM分子可通过其N端的一个寡聚区模板及C端（梭基端）的2个核定位信号与核蛋白结合，参与了细胞质／核运输及细胞内核糖体前颗粒的装配核运输。NPM不停地穿梭于核仁与胞浆之间，因而可作为一种载体将新合成的蛋白质运转至核仁。NPM带有寡聚功能的结构域，正常情况下会发生自身的寡聚，也可以与NPM-ALK形成异聚体，会导致NPM-ALK蛋白在核内的聚集。

NPM-ALK基因特征

NPM-ALK：t（2；5）（p23；q35）染色体重排导致了一种80KD的融合蛋白的表达，它包括了NPM的前117aa融合到了ALK的C末端1058-1620残基。ALK基因组序列的断点是在1935bp内含子处，该内含子位于编码ALK跨膜区和近膜区域的外显子之间。NPM基因序列的断点位于NPM的内含子4处。几乎所有包括了ALK的融合蛋白中均包含了相同的构成ALK细胞质部分的563aa，仅MSN-ALK由于断点位于ALK基因的近膜区外显子处而ALK部分要较其他稍短，但是结构也非常相似。

ALK分子胞浆内的尾端携带有酪氨酸激酶分解区，t（2；5）使编码NPM的N端结构域的基因部分与编码全部ALK蛋白胞浆部分的基因位置靠近，结果使ALK基因受到NPM启动子的调控，从而诱导NPM-ALK融合基因完全的、普遍的转录，产生名为NPM-ALK或P80的80kd的融合蛋白，NPM-ALK在ALCL中是最常见的一种ALK融合蛋白，也是目前研究最多、淋巴瘤的预后最好。

间变性淋巴瘤治疗及预后

ALCL是一种高度恶性淋巴瘤，5年生存率为52%。治疗可实施放疗、化疗、骨髓移植等方法。化疗最为适宜，多数病例可完全缓解（CR），复发率低，3年和5年生存率均较高。放疗起初效果良好，但远期易复发。骨髓移植被认为是一种有效的应急治疗措施。一般说来，ALCL比其它大细胞淋巴瘤的预后好。其预后与肿瘤的发生年龄，有无症状，原发部位，临床分期及免疫学分型有关，与组织学分型无明显关系。儿童及青年对治疗反应好，5年生存率远高于成年人。临床无症状者较有症状者预后好，原发结内较结外者预后好。临床I，II期病例较III，IV期病例3年生存率高，而组织学分型与预后无关。原发于皮肤ALCL，特别是局限于皮肤者，因具有良好的预后（4年生存率达80%），且部分病例能自愈（17%）以及病灶行单纯切除或局部放疗的疗效与治疗高恶淋巴瘤的系统多重化疗或自身骨髓移植的疗效相同，而被认为是一种独特类型的低度恶性肿瘤。

间变性淋巴瘤预后与ALK的相关性

许多学者认为ALCL患者预后与其染色体是否发生易位有关。在儿童和年青患者的侵袭性NHL中，ALK阳性系统性ALCL治愈可能性最大，预后优于任何其他形式的外周T细胞淋巴瘤。ALK阳性和ALK阴性ALCL之间预后的差异性首先由Shiota等报道，他们指出，ALK阳性病例的5年生存率（79.8%）远好过ALK阴性病例（32.9%），P<0.01。Brunangelo Falini等对78例ALCL（ALK阳性53，ALK阴性25）患者预后统计显示，ALK阳性病例中有77.3%获得完全缓解，15.0%获得了部分缓解，缓解率达到92.3%，同时4例（7.7%）对化疗耐受；ALK阴性病例中有56.0%获得完全缓解，28.0%获得了部分缓解，缓解率达到84.0%，同时4例（16.0%）对化疗耐受；所有病例中位生存年领为2.1年（0.07年-13.17年），ALK阳性病例总生存率（71.0%±6.0%）远好过ALK阴性病例（15.0%±11.0%），P<0.0007。 ALK阳性病例10年无病生存率（82.0%±6.0%）也远好过ALK阴性病例（28.0%±14.0%），P<0.0001。Randy D等研究也显示ALK阳性ALCL病例的5年生存率（93.0%）远好过ALK阴性ALCL病例（37.0%），P<0.00001。众多研究表明有ALK融合基因的ALCL病例的预后明显好于阴性病例，但确切的机制倘不清楚，Brunangelo Falini等研究显示ALK阳性病例对化疗耐受（7.7%）明显低于ALK阴性病例（16.0%），同时ALK阳性病例化疗效果明显好过ALK阴性病例，尽管确切的机制不清楚，但有一点是可以肯定的，就是ALK阳性的ALCL的预后明显好于ALK阴性病例，因此对于临床诊断来说很有必要检测ALCL中有无ALK融合基因。目前，染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。

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