阿德福韦酯胶囊

阿德福韦酯胶囊，适应症为用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

成份

本品主要成份为阿德福韦酯。

化学名称：9-[2-[[双[（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。

化学结构式：

分子式：C20H32N5O8P

分子量：501.48

性状

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

适应症

用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

规格

10mg。

用法用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

用法：口服，饭前或饭后均可。

用量：成人（18－65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

不良反应

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。

国内临床研究中不良事件的种类以肝区不适、肝功异常、乏力、血小板减少、头疼、红细胞下降、磷酸肌酸激酶升高、血清淀粉酶升高等居多，其中与药物相关的不良事件种类有：血小板减少、右上腹不适、肌酸激酶升高和肝功异常。

禁忌

禁止用于已经证实对本品的任何组分过敏的病人。

注意事项

1、病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

2、对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯长期治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3、使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

4、单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

5、因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

孕妇及哺乳期妇女用药

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。

只有在潜在的受益肯定大于胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。

因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未能进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施与预防免疫，以防止新生儿感染HBV。

目前尚不知阿德福韦酯是否会分泌到人乳，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

儿童用药

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

老年用药

阿德福韦酯在65岁以上患者中的疗效和安全性尚未明确。

药物相互作用

阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍）　阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2，CYP2C9，CYP2CI9，CYP2D6及CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10 mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

10 mg阿德福韦酯和100 mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。

10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。

当阿德福韦酯与布洛芬（800mg/3次/每日）合用时阿德福韦的Cmax(33%)、AUC（23%）增加。

阿德福韦对环孢素与免疫抑制剂浓度的影响尚不明确。

药物过量

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。

如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

药理毒理

药理作用：

作用机制：阿德福韦酯是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究：

慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。

遗传毒性：阿德福韦酯在加和不加代谢活化系统（S9）的条件下，对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。阿德福韦酯对中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）体外染色体在加入代谢活化系统后，无明显致染色体畸变的作用。阿德福韦酯对ICR小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

药代动力学

据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前药。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时（范围：0.58-4.00小时）。Cmax的中位数为16.70（9.66-30.56）ng/mL。AUC0-∞的中位数为204.40（109.75－356.05）ng·h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。

健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为224.75±69.67ng.h/mL；AUC0-∞为251.01±75.43ng.h/mL；Cmax 为21.24±7.87 ng/mL；Tmax为1.97±0.99h；T1/2为9.68±5.01h。与国外研究结果相近似。

轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

贮藏

避光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

包装

铝塑包装，10粒/板，1板/小盒或3板/小盒；7粒/板，2板/小盒。

有效期

24个月。

执行标准

YBH08912008

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