阿格列汀

化学物质

阿格列汀化合物是商品名为苯甲酸阿格列汀口服抗高血糖药物的主要成分，化学名为2 - [[6 - [（3R）-3-氨基哌啶-1-基] -3-甲基-2,4-二氧代嘧啶-1-基]甲基]苄腈；临床上该化合物合成的药物是属于二肽基肽酶-4（DPP-4）的选择性抑制剂。具有抗糖尿病作用。

化合物简介

基本信息

中文名称：阿格列汀

中文别名：阿洛利停

英文名称：alogliptin

英文别名：Alogliptin；alogliptina；UNII-JHC049LO86；

2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile;

CAS号：850649-61-5

分子式：C18H21N5O2

结构式：

分子量：339.39200

精确质量：339.17000

PSA：97.05000

LogP：1.15978

物化性质

密度：1.342 g/cm

沸点：519.238ºC at 760 mmHg

闪点：267.826ºC

用途

苯甲酸阿格列汀中间体。

合成路线

图谱

1）碳谱

2）氢谱

药理毒理

1.毒理研究

大鼠给予阿格列汀26周，未见不良反应剂量（NOAEL）为400mg/kg。400mg/kg剂量下的暴露量AUC比临床剂量25mg/天在人体中的暴露量AUC高147倍。与给药有关的病理学异常组织为肝脏、肾脏、膀胱。在≥900mg/kg剂量时，大鼠出现碱性磷酸酶（ALP）升高，肝脏重量增加，肝小叶中心区肝细胞肥大。除肝脏重量增加外，与肝脏相关的异常可以恢复。肝脏变化源于肝药酶活性增加。在≥1333mg/kg剂量下，大鼠肾脏和膀胱出现的变化为：肾小管变性和再生、扩张或坏死；膀胱扩张和/或浸蚀溃疡；膀胱中的移行性细胞增生、出血，以及急性或慢性炎症。

犬给予阿格列汀39周，NOAEL为200mg/kg。200mg/kg剂量下的暴露量AUC比临床剂量25mg/天在人体中的暴露量AUC高227倍。200mg/kg剂量组动物给药后1-4周，出现体重减轻和明显的食物消耗量下降，至第3周（雌性）或第4周（雄性），犬体重开始恢复。

生育力和早期胚胎发育毒性试验：大鼠给予1000mg/kg/天阿格列汀，异常精子增加，具有统计学意义，但未对雄性生育力产生影响。对雄性生育力的NOAEL为500mg/kg/天，对雌性生育力和早期胚胎发育的NOAEL为1000mg/kg/天，分别是临床推荐剂量25mg/天的AUC值的196倍和382倍。

胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠大鼠或兔给予阿格列汀，剂量最高达500和200mg/kg（根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的180倍和149倍）时，未见致畸性。

围产期发育试验：妊娠大鼠自妊娠第6日至哺乳期第20日，给予阿格列汀剂量高达250mg/kg（根据AUC，约为临床暴露量的95倍），未对胚胎发育造成危害，未对子代生长和发育产生不良影响。

妊娠大鼠经口给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。

小鼠经口给予阿格列汀50、150、300mg/kg/日连续2年，未见药物相关肿瘤发生，高剂量按AUC计算约为最大临床推荐剂量25mg时的51倍。

大鼠经口给予阿格列汀75、400、800mg/kg/日连续2年，≥400mg/kg/日剂量时可见有肝脏、膀胱、睾丸和附睾的异常；在800mg/kg/日剂量时，雄性大鼠可见甲状腺C-细胞腺瘤和甲状腺癌发生率增加，该剂量按AUC计算约为最大临床推荐剂量25mg时的308倍。75mg/kg/日剂量时未见药物相关肿瘤发生，按照AUC计算该剂量约为最大推荐临床剂量25mg的32倍。

2.药理作用

阿格列汀为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。进食可刺激小肠分泌浓度升高的肠降血糖素进入血流，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。这些激素引起胰岛β细胞以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素，但这些激素可在数分钟内被DPP-4酶灭活。阿格列汀抑制DPP-4活性，可减慢这些肠降血糖素的灭活，由此增加这些激素的血浓度，并以葡萄糖依赖性方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。

体外研究中，当浓度与治疗暴露量相近时，阿格列汀选择性结合并抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。

药代动力学

据国外文献报道：

在健康受试者和2型糖尿病患者中对尼欣那的药代动力学进行了研究。在健康受试者中，单次口服给予阿格列汀最高剂量800mg后，给药后1至2小时达到血浆峰浓度（Tmax中位值）。当给予最大推荐临床剂量25mg时，尼欣那消除的平均终末半衰期（T1/2）约为21小时。

对2型糖尿病患者进行最高剂量400mg重复给药14天后，阿格列汀的蓄积量很小，阿格列汀总暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分别升高34%和9%。当在剂量范围25mg至400mg进行阿格列汀单次给药或重复给药时，总暴露量和峰值升高与剂量增加成比例。阿格列汀AUC的个体间变异系数为17%。在健康志愿者和2型糖尿病患者间，尼欣那的药代动力学特征相似。

在口服给予[14C]阿格列汀后，检测到两种次要代谢产物，N-去甲基化代谢物M-I（<1%母体化合物）和N-乙酰化代谢产物M-Ⅱ（<6%，母体化合物）。M-Ⅰ为活性代谢产物，对DPP-4的抑制活性与母体化合物相似；M-Ⅱ对DPP-4或其他DPP相关酶均不具有抑制活性。体外数据显示，CYP2D6和CYP3A4参与阿格列汀有限的代谢作用。

阿格列汀主要以（R）-异构体（>99%）形式存在，在体内少量转化为（s）-异构体或不发生转化。在25mg剂量水平，未检测到（s）-异构体。

4. 排泄：[14C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途径为经肾排泄（76%），并有13%通过粪便回收，给药放射性剂量的总回收率达到89%。阿格列汀的肾清除率为9.6L/hr，显示肾小管主动分泌参与此过程，系统清除率为14.0 L/hr。

5.特殊人群

1)肾功能受损

进行了单剂量开放标签研究，在慢性肾功能受损患者和健康受试者中比较阿格列汀50mg的药代动力学。

在轻度肾功能受损（CrCl）≥60至<90mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC约升高1.2倍。该升高程度不具有临床相关性，因此不推荐轻度肾功能受损患者进行剂量调整。

在中度肾功能受损（CrCl≥30至<60mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC约升高2倍。为保持与正常肾功能患者具有相似的尼欣那系统暴露，中度肾功能受损患者的推荐剂量为12.5mg每日一次。

在重度肾功能受损（CrCl≥15和<30mL/min）和终末期肾功能衰竭（CrCl<15mL/min或需要透析）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC分别约升高3倍和4倍。透析3小时约清除7%的药物。尼欣那给药可不考虑透析时间。为保持与正常肾功能患者具有相似的尼欣那系统暴露，重度肾功能受损和需进行透析的终末期肾功能衰竭患者的推荐剂量为6.25mg每日一次。

2)肝功能受损

与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh分级B）患者的阿格列汀总暴露量约降低10%，峰暴露量约降低80%。该降低程度不具有临床意义。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh分级C）中对尼欣那进行研究。肝病患者应慎重使用尼欣那（见【注意事项】）。

6.性别

不需要根据性别对尼欣那的剂量进行调整。性别不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

7.种族

不需要根据种族对尼欣那的剂量进行调整。种族（白种人、黑种人和亚裔）不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

适应症

本品适用于治疗2型糖尿病。

1）单药治疗

本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

2）与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

3）重要的使用限制

由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

用法用量

不良反应

超敏反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭和急性胰腺炎。

禁忌症

对阿格列汀产品有严重过敏反应史的患者，包括发生过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应的患者。

注意事项

1. 胰腺炎

已有服用尼欣那治疗的患者发生急性胰腺炎的上市后报道。在开始使用尼欣那后，应对患者是否出现胰腺炎体征和症状进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎，立即停用尼欣那并采取适当的治疗措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用尼欣那时发生胰腺炎的风险是否升高。

2.过敏反应

已有服用尼欣那治疗的患者发生严重过敏反应的上市后报道。上述反应包括过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）。如果怀疑发生严重过敏反应，停用尼欣那，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病（见【不良反应】上市后经验）。使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用尼欣那时是否会诱发血管性水肿。

3.肝功能

已有服用尼欣那治疗的患者发生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后报道，部分报道所含信息不充分，无法确定可能的发生原因（见【不良反应】上市后经验）。在随机对照研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过3倍正常上限（ULN）：1.3%阿格列汀治疗患者和1.5%所有对照治疗患者。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始尼欣那治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。肝功能检验结果异常的患者应慎重开始尼欣那治疗。

如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高，和如果肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用尼欣那并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。

与其他已知可能引起低血糖的药物合并应用胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类）已知可引起低血糖。因此，当与尼欣那联合使用时，可能需要降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以使低血糖的发生风险最小化。

4.大血管事件

尚无临床研究得到确定性证据证实尼欣那或其他任何降糖药物可降低大血管事件的发生风险。

孕妇及哺乳期妇女用药

尚未在妊娠妇女中进行尼欣那的充分或严格对照研究。根据动物数据，预期尼欣那不会增加发育异常的发生风险。因动物生殖研究不是总能预测人体风险和暴露情况，与其他降糖药物相同，除明确必须用药外，不应在妊娠期使用尼欣那。

在器官形成期对妊娠家兔或妊娠大鼠给予阿格列汀，剂量最高达200和500mg/kg（根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的149倍和180倍）时，未见致畸性。

自妊娠第6日至哺乳期第20日，对妊娠大鼠给予阿格列汀剂量高达250mg/kg（根据AUC，约为临床暴露量的95倍），未对胚胎发育造成危害或对子代生长和发育产生不良影响。妊娠大鼠口服给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。

在临床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接受尼欣那治疗，其中2064名（24.3%）患者年龄为65岁或以上，并有341名（4%）患者为75岁或以上。在65岁或以上患者和较年轻患者间，未观察到总体安全性或有效性存在差异。临床经验未能确定老年患者和较年轻患者的反应存在差异，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。

药物过量

在国外临床研究中，尼欣那片的最高给药剂量为健康受试者单次使用800mg和2型糖尿病患者使用400mg每日一次治疗14天（分别相当于最大推荐临床剂量25mg的32倍和16倍）。在上述剂量水平，未观察到严重不良事件。

如果发生过量事件，应根据患者的临床状态采取必要的临床监测和支持治疗。根据临床判断，可能需要移除胃肠道中尚未吸收的药物。

很少量的阿格列汀可被透析清除；在血液透析3小时后，约7%的阿格列汀被清除。因此，在过量时进行血液透析不太可能获益。尚不清楚尼欣那片是否可被腹膜透析清除。

剂型与规格

片剂：6.25mg规格：本品为微红色薄膜衣片，除去包衣后显白色（以阿格列汀计）。

12.5mg规格：本品为微黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

25mg规格：本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

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