阿达帕林

药品

阿达帕林（Adapalene），又名6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式为C28H28O3，常温下呈白色或类白色粉末，不溶于水或乙醇，略溶于四氢呋喃。阿达帕林为皮肤科用药，临床上适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。

基本信息

中文名称：阿达帕林

英文名称：adapalene

英文别名：6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic Acid; Adapaleno; Adaferin; Adapalene; Differine;

CAS号：106685-40-9

分子式：C28H28O3

化学结构：

分子量：412.52

精确质量：412.20400

PSA：46.53000

LogP：6.68140

物化性质

外观与性状：白色至灰白色结晶粉末

密度：1.233 g/cm3

熔点：319-322ºC

沸点：606.3ºC at 760 mmHg

闪点：205.9ºC

折射率：1.654

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽压：1.49E-15mmHg at 25°C

药品相关信息

分类

化药及生物制品 >> 皮肤科用药 >> 抗角化药

药品英文名

Adapalene

药品别名

达芙文、Differin Gel

药物剂型

凝胶剂：0.1%。

药理作用

阿达帕林主要与RARβ、RARγ结合，与RARα的结合力很弱。在体外能抑制角质形成细胞的谷氨酰胺转化酶，对角化过程有抑制作用，并能调控细胞分化。动物实验发现阿达帕林有粉刺溶解作用，也有局部抗炎作用，其抗炎活性可能与其干扰多形核白细胞的功能和干扰花生四烯酸的代谢有关。

药动学

阿达帕林的化学及光化学性质稳定，经皮穿透时无降解反应。大鼠体内试验表明，阿达帕林表皮浓度为5×105mol/L，真皮则低10倍。本品亲脂性强，多集中于毛囊，易溶于皮脂。人经皮渗透少，治疗时血中不能测出。

适应证

轻、中度寻常性痤疮。

禁忌证

1.对本药过敏。2.大面积严重痤疮。3.孕妇。4.哺乳妇女。

注意事项

1.药物对儿童的影响：12岁以下儿童应用本药的安全性和疗效（尚不明确）。2.药物对妊娠的影响：美国食品和药品管理局（FDA）划分本药妊娠危险性级别为C。3.药物对哺乳的影响：尚不清楚本药是否经乳汁分泌，建议哺乳妇女勿将本药涂于胸部。4.动物实验显示用药同时暴露于紫外线或阳光下，致癌的危险性会增大。建议患者用药时应避免或尽量减少暴露于日光及人造紫外线辐射源下。5.本药仅供外用，用药时须注意避免与眼、口腔、鼻等黏膜接触，如不慎接触应立即用温水洗净。6.本药不应用于皮肤破损处(割伤、摩擦伤等)或患有湿疹的皮肤。7.本药可增加光敏性，用药期间应避免过量日晒和紫外线照射。8.治疗开始的前几周可使痤疮显著加剧，不应视为停药指征，应在8～12周后观察疗效。9.如出现过敏或严重刺激反应，应停药。

不良反应

局部可有红斑、干燥、脱屑及烧灼感，但比0.025%全反式维A酸霜轻。

用法用量

每天晚上涂药1次。

药物相互作用

1.不宜同时使用其他有相似作用机制的药物（如维A酸等）。2.不应与含硫、间苯二酚或水杨酸的制剂合用，且应在这类药物作用消退之后再开始应用本药。其他相互作用：与其他可使皮肤干燥或刺激皮肤的外用制剂（如药皂、清洁剂、有干燥作用的肥皂或化妆品及高浓度乙醇制剂、收敛剂、香料或石灰制剂等）合用时可增加局部刺激。

药物评价

阿达帕林凝胶对轻中度寻常性痤疮有较好效果，临床研究发现它能使非炎性皮损减少69.6%～73.2%，炎症性皮损减少68%～72.1%，治愈率17.5%～22.2%；总有效率75%～95%。一项研究发现阿达帕林凝胶对粉刺的疗效与维A酸相同，但对炎性丘疹及脓疱的疗效优于后者。

与其他外用维A酸类药物安全性比较

传统的外用维A酸类药物（RA）在治疗寻常型痤疮上疗效确实很好，但其刺激性等副作用限制了它的使用。RA由于其分子结构中一系列脆弱的二价键链条使分子不稳定以及受体选择性差引起局部刺激。实验表明RA可被很多因素降解：暴露于日光24h内， 60.0%～80.0%的基线RA浓度降解；使用RA同时如果使用氧化剂如过氧化苯甲酰，4h内80.0%的RA降解，24h全部消失。为了寻找更稳定的分子，使其具有RA的作用而减少其副作用，人们研制出萘甲酸衍生物——阿达帕林。阿达帕林刺激性小的原因在于： ①分子稳定：RA不稳定的二价键链条被萘甲酸芳香环取代，使分子在光照和氧化剂作用下仍保持稳定，72 h也不会降解。 ②受体结合高度选择性：RA进入细胞后，首先要与胞浆维A酸结合蛋白（CRABP）结合，且与核受体RARα，β，γ的结合没有选择性。阿达帕林不与CRABP结合，而是选择性地与核受体RAR-β和RAR-γ受体结合位点的特异氨基酸结合，再结合RXR，进一步结合到DNA特异位点，调节转录机制，影响蛋白合成，调节细胞增生和分化，故特异性高，副作用小。 ③细胞毒性小：研究发现，不同的维A酸对角质形成细胞有不同程度的细胞毒作用，阿达帕林分子呈中性，与维A酸的长链有机酸相比，其对角质形成细胞的细胞毒作用小。 ④阿达帕林有明确的抗炎作用而其他维A酸的这种作用并不明确

总之，阿达帕林作为第3代维A酸类药物，除了具有比全反式维A酸等维A酸类药物更强的调节表皮细胞分化、抑制毛囊口角质形成细胞增生和角化、抑制皮脂腺细胞增生、溶解角栓及粉刺的作用外，还具有较强的抗炎作用。因其独特的稳定性，使其在疗效和耐受性上都较其他维A酸类药物明显提高。

制备方法

以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料，在浓硫酸的催化下通过傅克烷基化反应制得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚；再用硫酸二甲酯对2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚进行甲基化，得到2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚；再制得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的镁格氏化试剂，将2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的镁格氏试剂转化为其相应的锌试剂，得到的产物再与6-溴-2-萘甲酸甲酯反应，得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯；6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯在氢氧化钠催化下皂化水解得阿达帕林。

毒理学数据

阿达帕林是一种维甲酸类化合物，在体内与体外炎症模型中被证明具有抗炎特性。阿达帕林的化学结构稳定，在空气和光照下不易分解。作用机理方面，阿达帕林同维甲酸一样与特异的维甲酸核受体结合，与维甲酸不同的是阿达帕林不与和蛋白结合的细胞质受体相结合。

在用小鼠建立的动物模型进行的皮肤用药试验中证明，阿达帕林可治疗粉刺，并对作为寻常痤疮和分化过程也有作用。阿达帕林的作用机制被认为是通过使毛囊上皮细胞正常分化而减少微小粉刺形成。

在体内与体外的标准抗炎分析中，阿达帕林优于维甲酸。它可抑制人类多核白细胞的化学趋化反应，并可通过抑制花生四烯酸经脂氧化反应转化为炎症介质来抑制多形核白细胞的代谢。这说明阿达帕林应用于痤疮患处，可缓解由细胞反应介导的炎性反应。人体临床试验研究表明阿达帕林可缓解痤疮的炎性反应（如脓疱和丘疹等）。

本品在小鼠和大鼠中口服的LD50大于10mL/kg，该药物长期摄入可能导致一些与过量口服维生素A相关的副作用。

动物试验显示，本品有致癌作用，当暴露在阳光下时，有皮肤癌发生率升高的危险。动物体内、体外研究表明本品没有致突变或基因毒性。大鼠口服阿达帕林20mg/㎏/天，无生殖毒性。大鼠、兔口服阿达帕林分别达到最大推荐总的人用剂量24倍、48倍时出现致畸作用。

小鼠口服本药的急性中毒剂量为10g/kg。如果偶然摄入本药，除非剂量很小，否则应采取措施排空胃肠道。

如果有强烈的过敏反应出现，应立即停止使用本品。

在某些患者身上发生刺激反应如红斑、烧灼感，与药物起效有关。当减少用药次数或停止用药后，副作用将消失。

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