雄激素拮抗剂

抗雄激素剂是根据化学结构的不同, 可以分为甾类与非甾类两种, 其作用机制为与前列腺癌细胞内的雄激素受体结合, 影响睾酮及双氢睾酮对受体的激活作用。

前列腺癌已成为威胁老年男性健康的重要疾病，其发病率在西方国家较高且呈逐年上升的趋势，而在过去发病率较低的亚洲国家，近年来患病人数增长也在加快[1-2]。临床治疗前列腺癌常用的方法有手术切除、放射治疗以及阻断雄激素的内分泌疗法等。雄激素与前列腺的生长以及前列腺癌的发生密切相关，因此内分泌疗法已成为治疗前列腺癌的有效途径。该方法包括睾丸切除法、雌激素疗法、促性腺激素释放激素类似物疗法、促性腺激素释放激素拮抗剂疗法、雄激素拮抗疗法等，其中雄激素拮抗疗法既可单独治疗早期前列腺癌也可配合手术进行辅助治疗，是当前临床治疗前列腺癌的主要手段之一。而雄激素受体作为雄激素发挥生物学效应的靶点，已成为生物医学领域研究的重要内容。

雄激素受体与前列腺癌的关系

雄激素受体（androgen receptor，AR）属于核受体超家族，包含918 个氨基酸残基，由此组成3 个重要的结构域，分别是DNA 结合域（DNA bindingdomain，DBD）、配体结合域（ligand binding domain，LBD）和氮端结合域（N-terminal domain，NTD。临床实验表明，给予前列腺癌病人外源性雄激素会导致患者的病情加重；但相反，若通过切除睾丸，降低患者体内雄激素水平则会使病情缓解，这表明雄激素对前列腺癌的发展有重要影响。根据受体学说，雄激素必须与AR 结合后才能引起后续的生理和病理效应，这就为应用雄激素受体拮抗剂治疗前列腺癌奠定了理论基础。

分类

根据AR 拮抗剂的化学结构，可将其分为甾体类AR 拮抗剂和非甾体类AR 拮抗剂。甾体类AR拮抗剂的代表药物有醋酸环丙孕酮，非甾体类雄激素受体拮抗剂种类较多，如氟他胺（缓退瘤、福至尔）、比卡鲁胺（康士得）等。因为非甾体类药物抗雄激素的活性较好，不存在甾体类药物的激素样副作用，所以在临床上更为常用。

甾体类AR拮抗剂

甾类抗雄激素除了有阻断雄激素受体的作用外, 还有抑制垂体LH 分泌的药物去势作用。此外研究表明, 作为甾类抗雄激素的代表,醋酸环丙孕酮具有复杂的内分泌作用, 醋酸环丙孕酮尚可抑制肾上腺雄激素的分泌。属于孕激素类的抗雄激素, 既能竞争性与细胞质的睾酮受体结合, 使细胞核的雄激素复合体形成减少, 又能抑制雄激素的合成。给予10m g 一日三次的标谁剂量时仍具有心血管毒性，其心血管副作用发生率为34%。

非甾体类AR 拮抗剂

1. 氟他胺和羟基氟他胺

氟他胺是最早发现的非甾体类AR 拮抗剂，由先灵葆雅公司合成，1989 年在美国上市。该药的代谢产物羟基氟他胺（hydroxyflutamide）也具有较强的拮抗雄激素活性，两者均已用于临床。使用氟他胺的患者中出现了男子乳房发育症、恶心、呕吐等不良反应。另外，氟他胺还有非常严重的肝毒性，患者在使用药物之前需要对肝脏功能进行检查。

2.尼鲁米特

尼鲁米特（nilutamide）由法国罗素·尤衷福公司研发，1987 年在法国上市。该药在结构上与氟他胺有一定相似性，目前常与其他药物联合应用。尼鲁米特的半衰期约45 h，可每日给药一次，其代谢产物没有拮抗雄激素的活性。视力适应障碍出现在一些用药患者中，当停药之后症状也紧随消失。在有性能力的用药患者中约有一半出现性欲减退和性能力下降的不良反应。

3.比卡鲁胺

比卡鲁胺（bicalutamide）由阿斯利康公司研发，1995 年在英国和美国上市。比卡鲁胺是一种外周选择性的AR 拮抗剂，半衰期长达5～6 d。有研究表明，比卡鲁胺没有特别严重的不良反应，它的胃肠道耐受性较好，有部分用药患者出现轻度的男子乳房发育症。

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