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雷特综合征

雷特综合征

雷特综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，属于神经发育障碍类疾病。患病率为1/15000~1/10000，主要见于女性，由MECP2基因突变或缺失引起。临床特征为女孩发病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。大多数雷特综合征患者能存活到成年，但无法生活自理。

起源背景
雷特综合征的发现源于奥地利医生雷特(Andreas Rett)博士在维也纳儿科门诊休息区与两位患者的偶遇。两位来自不同家庭的女孩当时表现出一致的手部绞扭动作引起了雷特博士的关注，通过对类似症状患者的诊断和分析，雷特博士于1966年发表了该疾病的临床报告。但直到1983年瑞典神经科学家哈格伯格(Hagberg)在医学会议上对同一疾病的报道，雷特综合征才开始为医学界和科学界广泛关注。研究报告详细描述了雷特综合征的临床特点:患者(普遍为女孩)出生后6 ~ 1 8个月精神运动发育正常，之后出现发育停滞，头部偏小，手部目的性动作出现障碍，智力发育不健全，语言及社会交互能力退化；随着病程的发展，部分患者还会出现肌肉萎缩，运动不协调甚至无法行走，呼吸和睡眠障碍以及癫痫等严重症状。
20世纪80年代，部分研究人员根据运动协调障碍等临床特征以及少数去世患者多巴胺检测结果提出雷特综合征患者可能存在多巴胺系统功能障碍的假说，并推测患者多巴胺可能处于低水平状态。但是多巴胺水平的异常是雷特综合征某些症状的起源还是病程恶化所导致的继发损害仍缺乏足够的研究证据支持，主要障碍在于从临床报道第一例患者之后30多年，雷特综合征的真正病因一直未能得到确切阐述，所以基础研究无法得到有效进行。90年代人类基因测序技术的兴起及逐渐成熟，使得揭示遗传疾病致病基因成为可能。1999年美国贝勒医学院Huda Zoghbi博士首次揭示了典型性雷特综合征的致病基因为MECP2，由此揭开了雷特综合征病理机制的分子水平研究。
2023年6月，《自然-医学》公布了美国食品和药物管理局（FDA）已批准的用于治疗雷特综合征的新药——Daybue，该药物在Ⅲ期试验中取得了良好的治疗效果。
病因
雷特综合征是由位于X染色体上的MECP2基因突变导致。患儿以散发为主，家系病例只占1%。
临床表现
雷特综合征主要累及女孩，影响患者运动功能，导致患儿智力下降，为交流障碍，语言障碍，刻板行为，手脚失用，共济失调，孤独症行为等，严重影响儿童的健康生长发育。
其临床表现具有一定的阶段性，并与年龄相关，共分为四期：
Ⅰ期：自6～18月龄发病时起，持续数月。表现为发育停滞，头部生长迟缓，对玩耍及周围环境无兴趣，肌张力低下。
Ⅱ期：自1～3岁时起，持续数周至数月。表现为发育迅速倒退伴激惹现象，手的失用与刻板动作，惊厥，孤独症表现，语言丧失，失眠，自虐。
Ⅲ期：自4～10岁时起，持续数月至数年，表现为严重的智力倒退或明显的智力低下，孤独症表现改善。惊厥，典型的手的刻板动作，明显的共济失调，躯体失用，反射亢进，肢体僵硬，醒觉时呼吸暂停，食欲好但体重下降，早期的脊柱侧凸，咬牙。
Ⅳ期：10岁以上，持续数年，表现为上、下运动神经元受累的体征，进行性脊柱侧凸，肌肉废用，肌体僵硬，双足萎缩，失去独立行走的能力，生长迟缓，不能理解和运用语言，眼对眼的交流恢复，惊厥频率下降。
检查
1.血生化检查
患者可有血氨偏高，呼吸性碱中毒，还可有轻度的乳酸血症、丙酮酸血症。
2.脑脊液检查
脑脊液中多巴胺和去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧基-4羟基乙醇胺及3-甲氧基-4羟基苯乙二醇减少。
3.影像学检查
头颅CT正常或示轻度脑萎缩。
4.脑电图
无特异性。
5.基因检测
MECP2基因测序及MLPA检测。
诊断
雷特综合征的诊断包括以下三方面：
1.9项必须标准
（1）出生前及围产期正常；
（2）出生6个月（可以到18个月）精神运动发育正常；
（3）出生时头围正常；
（4）5月龄~4岁头围增长减慢；
（5）6月龄~2岁半丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降；
（6）语言表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；
（7）手的刻板动作，如书写、洗手、拍手、拍打、咬手、绞手、搓手等，在有目的手的运动消失后出现；
（8）1～4岁出现共济失调步态及躯体的失用；
（9）直至2～5岁，才能作出尝试性的诊断。
2.8条支持标准
（1）呼吸异常：清醒时，间断地呼吸暂停，间断地过度换气，屏气，凝视，强迫性地吐唾液、空气；
（2）脑电图异常：慢波背景或阵发性的慢节律；痫样放电，惊厥发作可有可无；
（3）挛缩：与肌肉废用和肌张力不全有关；
（4）惊厥；
（5）周围血管运动异常；
（6）脊柱侧凸；
（7）生长迟缓；
（8）萎缩性小足。
3.7项排除标准
（1）宫内发育迟缓；
（2）内脏器官增大或其他蓄积性疾病体征；
（3）视网膜病变或视神经萎缩；
（4）出生时的小头；
（5）围生时获得性脑损伤证据；
（6）存在着肯定的代谢性疾病或其他进行性神经病变；
（7）因严重感染或头部外伤而获得的神经病变。
鉴别诊断
雷特综合征在不同时期临床表现差别很大，需与孤独症、脑性瘫痪、脑炎、婴儿痉挛症、结节性硬化、脑白质营养不良等，重点是与孤独症鉴别，检测MECP2基因的突变情况，有助于鉴别。
治疗
尚无特异性治疗。目前主要靠加强护理及对症处理。
1.药物治疗
对有惊厥发作的患儿，用抗癫痫药物治疗；溴隐亭及纳洛酮使部分患儿临床症状有所好转。
2.手术治疗
对弯曲的脊柱手术治疗，使躯体重新获得平衡，阻止脊柱继续变形。
3.理疗
增强运动能力，减缓关节、肌肉变形、挛缩，协调平衡；听音乐及与患儿“玩耍”可增强患儿的注意力及交往能力。
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