霉酚酸

药品

霉酚酸，又名麦可酚酸，【E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸】，化学式（分子式）：C17H20O6，是一种乳白色粉末，溶于甲醇、乙醇，微溶于醚、氯仿，难溶于苯、甲苯，几乎不溶于冷水，霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。

基本信息

中文名称霉酚酸

中文别名麦可酚酸

英文名称 mycophenolic acid from penicillium brevi-compactum

英文别名 mycophenolic acid from penicillium*brevi-compactu; Mycophenolic acid

分子式 C17H20O6

分子量 320.34

编号系统

CAS号：24280-93-1

MDL号：MFCD00036814

EINECS号：246-119-3

BRN号：1295848

PubChem号：24896987

物性数据

性状：粉末

熔点（ºC）：141

闪点（ºC）：88

溶解性：溶于甲醇，乙醇；微溶于醚，氯仿；难溶于苯，甲苯；几乎不溶于冷水。

分子结构数据

1、摩尔折射率：83.11

2、摩尔体积（m3/mol）：248.1

3、等张比容（90.2K）：674.8

4、表面张力（dyne/cm）：54.6

5、极化率（10-24cm3）：32.94

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.2

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:4

6.拓扑分子极性表面积93.1

7.重原子数量:23

8.表面电荷:0

9.复杂度:486

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

常温常压下稳定

贮存方法

2-8℃

药理作用

霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。

关键词：霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植

霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶。在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。

用途：来源于Penicillium stoloniferum及类似菌株的一类抗生素/抗菌药。能在体内通过抑制次黄〔嘌呤核〕苷酸脱氢酶的作用阻断嘌呤核苷酸的合成。阻止T细胞，淋巴细胞的分裂及B细胞中抗体的形成从而作为一种免疫抑制因子。在分子生物学中用于筛选含大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因的细胞。

药代动力学

吸收

Bullingham等认为，无论口服或静脉给药，MMF均能快速且广泛地被机体吸收，并在循环前完全代谢为其活性产物MPA。两种给药途径的MPA药时曲线基本相似。平均MPA达峰时间（tmax）约为1h。平均MPA半衰期（t1/2）约为17h，提示每日两次用药较为适当。两种给药途径的MPA浓度－时间曲线下面积（AUC∞）无显著性差异，约为105mg.h/L。

代谢

MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）。肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA代谢的主要场所。

Bullingham等发现用药后1h内，MPAG的血浆浓度低于同一时刻的MPA浓度，但随后却高出数倍。平均MPAGt1/2与MPA相近，而总MPAGAUC高出MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比MPA低四至五倍。比较MPAG和MPA图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。

90年代末，Shipkova等在移植受者血液内分离出MPA的其它两种代谢产物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1s）。MPAG1s对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPAG被发现可以抑制重组人II型IMPDH（rh-IMPDH-II），并可抑制淋巴细胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能够与血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与毒性的机制。

肠肝循环

多药耐药相关蛋白2（MRP2）在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以及药物代谢产物排泄入胆汁。Kobayashi等证实MPAG的胆汁排泄必须依赖MRP2才能完成。游离MPA（fMPA）也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2优先选择MPAG而不是MPA。

当胆汁进入小肠，MPAG在微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循环，此过程即为MPA的肠肝循环（EHC），在药时曲线上表现用药后6－12h出现的第二峰（峰值较第一次小）。目前已证实，EHC可使MPA-AUC平均增加37%。

研究表明，MPAEHC效应显著影响MMF的体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF的体内代谢过程发生显著变化。

清除

MPAG通过肾小管分泌排泄入尿液。口服放射线标记的MMF可完全寻回给药的剂量，其中93%出现在尿液中，6%于粪便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，极微量以MPA的型式由尿液排出。

Shaw等认为三种因素调节MPA清除率：（1）肝脏、胃肠道的UGT；（2）MPA-EHC；（3）MPA游离度。可以引起MPA清除率发生巨大改变或与之有关的因素包括：急性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间。另一个可能的因素为种族差异。

游离MPA

MPA与白蛋白的结合率约为97%，稳定的移植患者fMPA占总MPA的1－3%，对IMPDH的抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显著改变fMPA和fMPA-AUC。Shaw等认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可显著降低MPA与白蛋白的结合率：（1）肾移植术后早期肾功能差的患者；（2）慢性肾功能衰竭的患者；（3）肝移植术后早期的患者；（4）低白蛋白和/或高胆红素的患者。

在一项小儿肾移植的研究中发现，fMPA-AUC是引起MMF相关副作用的重要因素，大于0.4mg.h/L时白细胞减少症或感染的风险增加。

知识介绍

影响β-内酰胺类抗菌作用素：

革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素

① 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的难易

② 对β-内酰胺酶(第二道酶水解屏障)的稳定性；

③ 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。根据这些因素。

风险术语

R22 Harmful if swallowed。吞食有害。

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