青霉胺

药品

青霉胺，是一种有机化合物，化学式为C5H11NO2S，为白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚，主要用作重金属解毒药，临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自身免疫性疾病，可见有明显的疗效。

化合物简介

基本信息

化学式：C5H11NO2S

分子量：149.211

CAS号：52-67-5

MDL号：MFCD00064302

EINECS号：200-148-8

RTECS号：YV9425000

BRN号：1722375

PubChem号：24898564

理化性质

密度：1.204g/cm3

熔点：210°C

沸点：251.8ºC

闪点：106.1ºC

折射率：1.528

外观：白色结晶性粉末

溶解性：易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚

分子结构数据

摩尔折射率：38.13

摩尔体积（cm3/mol）：123.8

等张比容（90.2K）：326.2

表面张力（dyne/cm）：48.1

极化率（10-24cm3）：15.11

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：3

氢键受体数量：4

可旋转化学键数量：2

互变异构体数量：0

拓扑分子极性表面积：64.3

重原子数量：9

表面电荷：0

复杂度：124

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：1

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

用途

为铜、汞、铜等重金属解毒药，亦用于治疗因铜在组织沉积所致的肝豆状核变性（Wilson氏病）和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。对青霉素过敏、造血功能障碍、肾功能减退患者禁用。

药典信息

来源

本品为D-3-巯基缬氨酸，按干燥品计算，含C5H11NO2S不得少于95.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

比旋度

取本品，精密称定，加1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-61.0°至-65.0°。

鉴别

1、取本品约40mg，加水4mL溶解，加磷钨酸溶液（1→10）2ml，摇匀，放置数分钟后溶液显深蓝色。

2、照薄层色谱法（通则0502）试验。

供试品溶液：取本品，加水溶解并稀释制成每1mL中约含2.5mg的溶液。

对照品溶液：取青霉胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中约含2.5mg的溶液。

色谱条件：采用硅胶G薄层板，以正丁醇-冰醋酸-水（72:18:18）为展开剂。

测定法：吸取供试品溶液与对照品溶液各2µL，分别点于同一薄层板上，展开，于105°C干燥10分钟，置碘蒸气缸内5~10分钟。

结果判定：供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液所显的主斑点的位置和颜色相同。

3、取本品约0.5mg，加盐酸0.5mL与丙酮4mL的混合液温热溶解后，置冰浴中冷却，并以玻棒摩擦管壁使白色沉淀析出，滤过，沉淀用丙酮洗涤，在空气中干燥，取此沉淀物配成1%水溶液，应呈右旋性。

检查

酸度

取本品，加水制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.0～6.0。

青霉胺二硫化物

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

溶剂：取乙二胺四醋酸二钠1.0g，加水溶解并稀释制成1000mL，摇匀。

供试品溶液：取本品约0.125g，精密称定，置100mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取青霉胺二硫化物对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含12.5µg的溶液。

系统适用性溶液：取青霉胺对照品与青霉胺二硫化物对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含青霉胺1mg和青霉胺二硫化物0.1mg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸钠己烷磺酸钠溶液[取磷酸二氢钠6.9g和己烷磺酸钠0.2g，加水900mL使溶解，用磷酸溶液（1→10）调节pH值至3.0土0.1，再用水稀释至1000mL，混匀]为流动相，检测波长为210nm，进样体积为20µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，青霉胺峰和青霉胺二硫化物峰之间的分离度应大于3.0。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，含青霉胺二硫化物不得过1.0%。

青霉素

照抗生素微生物检定法（通则1201）测定。

培养基的制备：胨6.0g，胰酶消化酪蛋白4.0g，酵母浸出粉3.0g，牛肉浸出粉1.5g，葡萄糖1.0g，琼脂15.0g，水1000mL，调节pH值使灭菌后为6.5~6.7，在115°C灭菌30分钟。

试验菌：藤黄微球菌照藤黄微球菌 [CMCCC(B)28001] 项下制备菌液。

对照品溶液的制备：精密称取青霉素对照品适量，加灭菌磷酸盐缓冲液（pH6.0）溶解并定量稀释制成每1mL中含0.02单位的溶液。

供试品溶液的制备：取本品1g，精密称定，置分液漏斗中，加水9mL使溶解，加乙醚10mL与磷酸盐缓冲液（pH2.5）1mL，振摇提取1分钟，分取水层至另一分液漏斗中，用乙醚提取2次，每次10mL，合并醚层，加水9mL及磷酸盐缓冲液（pH2.5）1mL，振摇30秒，弃去水层（以上操作应在6~7分钟内完成），醚层用10mL灭菌磷酸盐缓冲液（pH6.0）提取3分钟，分取水层5mL为供试品溶液（1）剩余水层加0.1mL青霉素酶（每1mL青霉素酶应大于300万单位）在36 ~ 37°C放置1小时作为供试品溶液（2）。

测定法：取双碟不少于4个，每双碟中底层加培养基10mL，菌层加培养基5mL，每双碟安置不锈钢小管6个，分别在对角的两管中滴加对照品溶液、供试品溶液（1）与供试品溶液（2）在29~30°C培养24小时，测量各抑菌圈直径。供试品溶液（1）所致的抑菌圈平均直径不得大于对照品溶液所致抑菌圈的平均直径，供试品溶液（2）不得产生抑菌圈（0.2单位/g）。

干燥失重

取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

含量测定

取本品约0.15g，精密称定，加醋酸盐缓冲液（取醋酸钠5.4g，置100mL量瓶中，加水50mL使溶解，用冰醋酸调节pH值至4.6，加水稀释至刻度，摇匀）100mL溶解并稀释至刻度，照电位滴定法（通则0701），以铂电极为指示电极，汞-硫酸亚汞电极为参比电极，用硝酸汞滴定液（0.05mol/L）缓慢滴定至终点。每1mL硝酸汞滴定液（0.05mol/L）相当于7.461mg的C5H11NO2S。

类别

重金属解毒药。

贮藏

密封保存。

制剂

青霉胺片。

药品简介

药理作用

1、络合作用

（1）重金属中毒，本品能络合铜、铁、汞、铅、砷等重金属，形成稳定和可溶性复合物由尿排出。其驱铅作用不及依地酸钙钠，驱汞作用不及二巯丙醇；但本品可口服，不良反应稍小，可供轻度重金属中毒或其他络合剂有禁忌时选用。

（2）Wilson病，是一种常见染色体隐性遗传疾病，主要有大量铜沉积于肝和脑组织，引起豆状核变性和肝硬化，本品能与沉积在组织的铜结合形成可溶性复合物由尿排出。

（3）胱氨酸尿及其结石，本品能与胱氨酸反应形成半胱氨酸-青霉胺二硫化物的混合物，从而降低尿中胱氨酸浓度；该混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍，因此能预防胱氨酸结石的形成；长期服用6～12个月，可能使已形成的胱氨酸结石逐渐溶解。

2、抗类风湿关节炎：治疗类风湿关节炎的作用机制尚未明了。用药后发现有改善淋巴细胞功能，明显降低血清和关节囊液中的IgM类风湿因子和免疫复合物的水平，但对血清免疫球蛋白绝对值无明显降低。体外有抑制T细胞的活力，而对B细胞无影响。本品还能抑制新合成原胶原交叉连接，故也用于治疗皮肤和软组织胶原病。

药代动力学

据文献报道：本药口服后约57%经胃肠道吸收（患胃肠疾病时可影响本药的吸收），血药浓度达峰时间约为2小时。药物吸收后分布至全身各组织，但主要分布于血浆和皮肤，可透过胎盘。本药大部分在肝脏代谢，青霉胺吸收后数小时内可由尿中排出（24小时可排出50%），20%可随粪便排出。尿中排出的主要形式为二硫化物，一次静脉注射青霉胺，24小时内可由尿排出80%的二硫化物，血浆中的青霉胺半衰期可达90小时，停药3个月后。体内仍有残留。

适应症

1、用于治疗重金属中毒、肝豆状核变性（Wilson病）。

2、也用于其他药物治疗无效的严重活动性类风湿关节炎。

用法用量

成人常规剂量：口服给药，一般一日1g（8片），分4次口服。

1、肝豆状核变性、类风湿关节炎：开始时一日125～250mg（1-2片），以后每1~2月增加125～250mg（1~2片)，常用维持量为一次250mg（2片），一日4次，一日最大量一般每日不超过1.5g（12片）。待症状改善，血铜及铜蓝蛋白达正常时，可减半量，一日 500~750mg（4-6片）或间歇用药。治疗3~4个月仍无效时，应改用其他药物治疗。

2、重金属中毒：一日1~1.5g（8～12片），分3-4次服用。5-7日为一疗程；停药3日后，可开始下一疗程。根据体内毒物量的多少一般需1~4疗程。

不良反应

本药不良反应与给药剂量相关，发生率较高且较为严重，部分患者在用药18个月内因无法耐受而停药。最初的不良反应多为胃肠道功能紊乱、味觉减退、中等程度的血小板计数减少，但严重者不多见。长期大剂量服用，皮肤胶原和弹性蛋白受损，导致皮肤脆性增加，有时出现穿孔性组织瘤和皮肤松驰。大多数不良反应可在停药后自行缓解和消失。

1、过敏反应可出现全身瘙痒、皮疹、荨麻疹、发热、关节疼痛和淋巴结肿大等过敏反应。重者可发生狼疮样红斑和剥脱性皮炎。

2、消化系统可有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、味觉减退、口腔溃疡、舌炎、牙龈炎及溃疡病复发等。少数患者出现肝功异常(氨基转移酶升高)。

3、泌尿生殖系统部分患者出现蛋白尿，少数患者可出现肾病综合征。用药6个月后，有的患者出现严重的肾病综合征。

4、血液可导致骨髓抑制，主要表现为血小板和白细胞减少、粒细胞缺乏，严重者可出现再生障碍性贫血。也可见嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血。

5、神经系统可有眼睑下垂、斜视、动眼神经麻痹等。少数患者在用药初期可出现周围神经病变。长期服用可引起视神经炎。治疗肝豆状核变性时，易加重神经系统症状，可导致痉挛、肌肉挛缩、昏迷甚至死亡。

6、代谢/内分泌系统本药可与多种金属形成复合物，可能导致铜、铁、锌或其他微量元素的缺乏。

7、呼吸系统可能加重或诱发哮喘发作。

8、其他本药可使皮肤变脆和出血，并影响创口愈合。据报道，本药尚可导致狼疮样综合征、重症肌无力、Goodpasture综合征、多发性肌炎、耳鸣。也可导致IgA检验值降低。

禁忌

1、肾功能不全、孕妇及对靑霉素类药过敏的患者禁用。

2、粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血患者禁用。

3、红斑狼疮患者、重症肌无力患者及严重的皮肤病患者禁用。

注意事项

1、靑霉素过敏患者，对本品可能有过敏反应。使用本品前应做青霉素皮肤试验。

2、本药应在餐后1.5小时服用。

3、如患者须使用铁剂，则宜在服铁剂前2小时服用本药，以免降低本药疗效。如停用铁剂，则应考虑到本药吸收量增加而可能产生的毒性作用，必要时应适当减少本药剂量。

4、白细胞计数和分类、血红蛋白、血小板和尿常规等检查应在服药初6个月内每2周检查1次，以后每月1次。

5、出现轻微蛋白尿、轻微白细胞减少或皮疹等较轻的不良反应时，常常可以采用“滴定式”方法逐步调整本药的用量，当尿蛋白排出量一日大于1g，白细胞计数低于3x10/L或血小板计数低于100x10/L时应停药。

6、出现味觉异常时(肝豆状变性患者除外)，可用4%硫酸铜溶液5-10滴，加入果汁中口服，一日2次，有助于味觉恢复。

7、肝功能检查应每6个月1次，以便早期发现中毒性肝病和胆汁潴留。

8、Wilson病患者初次应用本品时应在服药当天留24小时尿测尿酮，以后每3月如法测定1次。

9、本品应每日连续服用，即使暂时停药数日，再次用药时亦可能发生过敏反应，因此又要从小剂量开始。长期服用本品应加用维生素B6每日25mg，以补偿所需要的增加量。

10、手术患者在创口未愈合时，每日剂量限制在250mg。

11、出现不良反应要减少剂量或停药。

12、有造血系统和肾功能损害应视为严重不良反应，必须停药。

13、Wilson病服本品1-3个月才见效。类风湿关节炎服本品2-3个月奏效，若治疗3-4个月无效时，则应停服本品，改用其他药物治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品可影响胚胎发育。动物实验发现有骨骼畸形和腭裂等。患有类风湿关节炎和胱氨酸尿的孕妇，在妊娠期服用本品曾报道其出生婴儿有发育缺陷，因此，孕妇应忌服。若必须服用，则每日剂量不超过1g。预计孕妇需作剖腹产者，应在妊娠末6周起,至产后伤口愈合前剂量每日限在250mg。尚不明确本药是否可分泌入乳汁，建议哺乳期妇女禁用。

儿童用药

未进行该项实验且无可靠的参考文献。

老年用药

65岁以上老人服用容易有造血系统毒性反应。

药物相互作用

1、吡唑类药物可增加本药血液系统不良反应的发生率。

2、本药可加重抗疟药、金制剂、免疫抑制剂、保泰松等对血液系统和肾脏的毒性。

3、与铁剂同服，可使本药的吸收减少2/3。

4、含有氢氧化铝或氢气化镁的抗酸药可减少本药的吸收，如本药必须与抗酸药合用时，两药服用时间最好间隔2小时。

5、本药可拮抗维生素B6的作用，长期服用本药者，维生素B6需要量增加，可一日加服25mg维生素B6。

6、与地高辛合用时，可明显降低地高辛的血药浓度。

安全信息