非甾体抗炎药

一类不含有甾体结构的抗炎药

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs），因其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。NSAIDs化学结构与肾上腺皮质激素类似，主要作用机制是主要的作用机制是抑制花生四烯酸（AA）代谢中的环氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX），阻碍前列腺素（PG）、前列环素（PGI）和白三烯（LT）的致炎增敏作用。PG和PGI能使血管舒张并增强血管通透性，间接成为引起炎症的媒介并延长发炎时间。LT是过敏性慢反应物质（SARS-A）的主要成分能增强血管通透性并促进血浆渗出。通过AA代谢所产生的大部分炎症介质均可为NSAIDs所阻断。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等。根据其化学结构的不同可将NSAIDs分为甲酸类、乙酸类、丙酸类、昔康类、昔布类、吡唑酮类等类型，根据作用机制的不同可分为非选择性COX抑制剂类和特异性COX-2抑制剂类。 NSAIDs具有解热、止疼、消炎、降温、抗风湿等作用，临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、免疫系统疾病、多重发热、各种疼痛或围手术期镇痛等等。NSAIDs的毒性反应发生率很低，但仍具有许多不甚严重的副作用，长期大剂量给药可导致胃肠道反应，肝、肾以及血液系统损害等。美国老年医学会（AGS）、美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism， EULAR）出于对机制驱动和特异质不良事件的担忧，制定了适当使用这些药物的指南。

功能与主治

适应症

骨关节炎、类风湿性关节炎、免疫系统疾病、多种发热、各种疼痛或围手术期镇痛等。

用法用量

参考相关药品说明书。

药理作用

环氧化酶及其同工酶

NSAIDs 的作用机制主要是通过抑制前列腺素（PGs）环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs 而发挥抗炎、止痛和解热作用。环氧化酶有两种异构体，即：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。多数学者认为对 COX-1和 COX-2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因。对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对 COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。

对脂氧化酶的抑制作用

花生四烯酸经两种酶代谢，一为 COX，另一为脂氧化酶（lipoxygenase，LOX）。

在NSAIDs抑制COX的活性，阻断 PGs 的生物合成的情况下，LOX催化的代谢产物-白三烯（Leurotriens，LTs）的生成将相对增加。LTs 亦为一类重要的致炎物质，目前已知某些NSAIDs 如齐留通（zileuton）对脂氧化酶有较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX和LOX有双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。

对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

一些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放。

药代动力学

超过90%的NSAIDs与血浆蛋白高度结合。这些药物在口服、皮下和肌内给药时，通常在单胃物种中表现出相当好的生物利用度，因为它们具有中度至高度的脂溶性（这也允许它们穿透血脑屏障）。由于与血浆蛋白高度结合，母体药物的直接尿排泄量低;肝脏代谢将NSAIDs清除为尿液和胆汁中排泄的无活性代谢物。通过清除和终末半衰期消除药物具有高度的物种特异性。

含有微粒体酶细胞色素P450（CYP）的混合功能氧化酶系统负责大多数NSAIDs的代谢，其中CYP2C9 是最重要的氧化酶，主要负责多种非甾体抗炎药的代谢，包括塞来昔布、吲哚美辛、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生和烯酸，如吡罗昔康和替诺昔康。

据报告，CYP2C9主要通过形成3-羟基布洛芬和2-羟基布洛芬来促进布洛芬清除。除布洛芬外，CYP2C9对其他靶标NSAIDs的作用也有报道，其中双氯芬酸被代谢为4′-羟基双氯芬酸，氟比洛芬被代谢为4′-羟基氟比洛芬，萘普生被代谢为6-去甲基萘普生。除CYP2C9外，NSAIDs还通过氧化转化被I期代谢的其他胞质肝酶代谢，包括CYP3A4、CYP2C19、CYP2C8。随后是II期偶联反应，涉及尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（包括UGT1A1、UGT2B7、UGT1A9和UGT2B4）的葡萄糖醛酸化，并最终由肝细胞和肾小管上皮细胞顶端小管膜上表达的ABCC2外排转运蛋白胆汁排泄产生的葡萄糖醛酸苷和反应性代谢物。

NSAIDs在其结构中具有手性中心（包括芳基丙酸酯和依托多酸）的药代动力学特性的固有差异进一步需要特别注意，然后再开出合适的给药剂量

风险与禁忌

不良反应

NSAIDs的不良反应以胃肠道反应最多，严重时可引起胃、十二指肠溃疡以及胃肠穿孔、出血，也能导致恶心、消化不良、上腹疼痛、食管炎等。

使用NSAIDs导致胃肠道相关不良事件发生率增加的危险因素包括NSAIDs使用时间较长、剂量较高、年龄超过 60 岁、既往任何原因消化性溃疡病史、饮酒史、同时使用糖皮质激素和/或抗凝剂以及体弱和病情较重的患者风险更大。

大部分NSAIDs均可引起肝损害，大剂量保泰松可引起肝损害，临床表现为肝炎、黄疸; 长期大剂量使用乙酰氨基酚可致严重的肝毒性，病情可由轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死，尤以肝坏死多见; 大剂量给予水杨酸类可致肝损害，在用药过程中的肝功能指标异常，多数为一过性的，当患者停药后可恢复正常，不容易被误诊和漏诊。

NSAIDs引起的肾脏不良反应，主要表现为外周水肿。另外，还会引起急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、及高血钾症状等。

非选择性和选择性NSAIDs的使用都与高血压、卒中、心肌梗死和死亡风险增加有关。几项前瞻性试验表明，在关节炎患者和复发性结肠息肉患者中，使用较高剂量和长期使用NSAIDs相关的心血管血栓并发症风险可能增加多达五倍。

对于已知的活动性缺血性心脏病、脑血管疾病和中度至重度心力衰竭患者，应避免使用NSAIDs。由于NSAIDs的前列腺素抑制作用，75岁以上的患者患高血压的可能性是1.7倍。所有已知高血压患者在服用NSAIDs时，应仔细随访高血压是否恶化，尤其是那些已知患有高血压并正在服用抗高血压药物的患者。

项欧洲多国数据库研究显示，不同NSAID药物的IS风险存在差异，特别是发现既往有IS或短暂性脑缺血发作病史的患者的IS风险更高。

NSAIDs可引起头痛、头晕、嗜睡、皮疹、过敏性鼻炎、哮喘、神情恍惚、耳鸣和视力减退等。不良反应与药物剂量关系很大，如长期应用阿司匹林可引起听力减退、耳鸣，超大剂量应用可导致昏迷。长期大剂量应用布洛芬可引起视力下降，导致神情恍惚。

禁忌证

伴有心功能不全、溃疡病、脱水、高血压、高血钾钠、严重感染及败血症，或者是应用过氨基糖苷类抗生素、糖皮质激素等患者，要避免使用NSAIDs。

不良反应的预防

根据每个患者的病情和药物的作用强度、起效时间及安全性来选择NSAIDs的品种和剂型。类风湿关节炎患者的病症突出，牵连的关节多，一般需要长期服药，因此可选择美洛昔康、尼美舒利及塞来昔布等安全性较高的药物；对于有心脑血管危险因素的患者使用COX-2特异性抑制剂如塞莱昔布、罗非昔布和伐地昔布等要谨慎；而对于伴有消化道穿孔、溃疡及出血的患者，则可以使用COX-2特异性抑制剂。

对于年纪大的成人和婴幼儿应使用小剂量治疗。对老年人要详细了解其病史和用药史，以确定如何合理用药。首先要从小剂量开始用药，注意避免用药频率过高，因为老年人出汗过多，会引起体温骤降，从而发生虚脱甚至休克。对幼儿发烧，可首选对乙酰氨基酚和布洛芬，因为幼儿对布洛芬的耐受性好，且不良反应小。

对于需要长期服用非甾体抗炎药的患者，一定要监测其药物不良反应。在治疗前和用药后均要定期检查血尿常规、大便及肝肾功能等，一旦出现异常就应立即停止用药，服药期间要注意戒烟酒。

对患者病史进行仔细了解，特别要注意并发症，对于伴有心功能不全、溃疡病、脱水、高血压、高血钾钠、严重感染及败血症，或者是应用过氨基糖苷类抗生素、糖皮质激素等患者，要避免使用非甾体抗炎药。

参考资料来自：

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