香豆素类药物

香豆素类药物是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用的药物，故称口服抗凝药。

一、简介

人们在牧场牲畜因抗凝作用导致内出血致死的过程中发现了香豆素，在意识到这一类物质具有抗凝作用后，引起了对香豆素类药物的研究和合成，从而为医学界提供了多一种重要的凝血药物。

香豆素类药物是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用的药物，故称口服抗凝药。

二、来源

含有香豆素或香豆酸苷的植物。车前草、顿加豆（Tonkabean）、樱树、香草等，都属于这种植物。在这些植物的液泡里香豆酸主要以没有香气的糖苷的形态存在，由于干燥，磨碎等而与葡糖苷酶接触，但在水解的同时闭环生成香豆素，可放出芳香。

三、分类

香豆素类化合物是邻羟基桂皮酸的内酯，具有芳香气味。该类化合物的母核结构有简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类三种类型，是生药中的一类重要的活性成分，主要分布在伞形科、豆科、菊科、芸香科、茄科、瑞香科、兰科等植物中。如补骨脂内酯(psolalen)具有光敏活性作用，用于治疗白斑病。奥斯脑(osthole)是来源于蛇床子和毛当归的一种香豆素类活性成分，具有抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的药理活性。海棠果内酯(calophylloide)具有很强的抗凝血作用。滨蒿内酯(scoparon)是生药茵陈蒿平肝利胆、松弛平滑肌的主要活性成分。

四、常见香豆素药物

常见的香豆素类药物有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。它们的药理作用基本相同。

五、药理作用

香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。

六、体内过程

香豆素及香豆素类化合物口服后，在胃肠道中能很快吸收并在体内分布。华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

七、药物代谢方式

香豆素进入体内后，极易被吸收，经细胞色素P450催化发生代谢反应，香豆素类药物代谢需要大量生物酶的参与，代谢途径主要是羟基化、脱氢、脱甲基、内酯环开环，以及结合反应，最后生成多种化合物。

1.氧化代谢

氧化反应是常见的药物代谢反应，包括羟化、脱氢等，其中羟化反应最常见。香豆素类药物极易被CYP2A6催化发生羟化反应，羟化后的香豆素类较易与葡萄糖醛酸、硫酸等发生结合反应，最后以结合物的形式经肾脏排出。当归中的8-甲基补骨脂内酯经羟化后生成5-羟基-8-甲氧基补骨脂内酯。

2.脱甲基代谢

脱甲基代谢是香豆素代谢的重要途径。大鼠口服6，7-二甲氧基香豆素后，在体内主要有2个代谢产物(M1和M2)。分析发现M1与M2互为同分异构体，是6，7-二甲氧基香豆素经水解脱甲基生成6-羟基-7-甲氧基香豆素后，与硫酸分子生成的硫酸酯结合物。当归中的香豆素成分8-甲氧基补骨脂内酯，在体内可经脱甲基生成代谢物8-羟基补骨脂内酯。甲氧基欧芹素也可以在肝微粒体中发生去甲基化生成去甲基甲氧基欧芹素。

3.结合代谢

香豆素类化合物均含有一至多个羟基，经过Ⅰ相代谢发生羟化反应后，易于和葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽等结合，发生结合代谢(Ⅱ相代谢)，生成水溶性较大的化合物后排出体外。结合代谢主要发生在肝脏和肠道内，小肠黏膜上皮细胞具有葡糖醛酸转移酶(UDPGT)，硫酸转移酶(ST)，甲基转移酶(MT)等Ⅱ相代谢酶。部分香豆素经肠道吸收或代谢后从门静脉进入肝脏后继续被代谢转化。香豆素类化合物的结合代谢主要为葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽结合和甲基化。在人体内，香豆素通过肝细胞CYP催化解毒形成7-羟基香豆素，大部分7-羟基香豆素进一步代谢为其相应的葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿中排出。6，7二甲氧基香豆素在大鼠体内主要的2个代谢产物即是6，7二甲氧基香豆素经水解脱甲基后，再与硫酸结合生成的硫酸酯代谢产物。补骨脂素和异补骨脂素的代谢产物也是其单羟基化产物的硫酸酯结合物。秦皮亭在肝脏中经过儿茶酚邻位甲基转移酶催化生成秦皮素定。

八、临床应用

可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

九、不良反应

剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。

十、药物相互作用

1.食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。

2.阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。

3.水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。

4.巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。

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