马来酸氟吡汀
止痛药
马来酸氟吡汀是一种新型的止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂(Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO)，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛/ 偏头痛及腹部痉挛等。
药品信息
【药品名称】
通用名称：马来酸氟吡汀胶囊
英文名称：Flupirtine Maleate Capsules
汉语拼音：Malaisuan Fubiting Jiaonang
本品主要成分为：马来酸氟吡汀，其化学名称为2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-(吡啶基)氨基甲酸乙酯马来酸盐，其结构式为： C15H17FN4O2·C4H4O4 420.39
【适 应 症】本品适用于术后疼痛、癌症疼痛以及外伤、烧伤所至疼痛的镇痛。
【用法用量】口服。每次100mg，每日3～4次，严重疼痛病人每次200mg，每日3次，每日最大剂量600mg。
【规 格】100mg(以氟吡汀计)
【注册分类】
化学药品6+3类。
药理毒理
动物实验显示，氟吡汀在小鼠、大鼠热板法、牙髓电刺激法等多种疼痛模型实验中，均具有镇痛作用。其镇痛强度(ED50)弱于美沙酮、丁丙诺啡和吗啡，与喷他佐辛(镇痛新) 相当，强于哌替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚(扑热息痛)。如在热板法实验中，氟吡汀的作用强度( ED50为32mg/Kg，灌胃给药) 大约是吗啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和扑热息痛强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度(ED50为3.5mg/Kg，灌胃给药)与喷他佐辛相当，其镇痛作用于给药后30min达峰值，作用至少持续75min。
在只有中枢性镇痛药才能发挥镇痛作用的两种动物疼痛模型热板法和Haffner举尾实验上，氟吡汀是有效的，且这一作用排除了纯粹的脊髓刺激反射作用；可有效阻断电刺激牙髓引起的疼痛，对刺激对侧坐骨神经引起的疼痛无效；氟吡汀脑室内和鞘内给予均产生镇痛作用，其剂量低于全身用药产生镇痛活性的阈剂量。上述事实充分提示，氟吡汀的镇痛作用是通过中枢所介导的。
氟吡汀及其主要代谢产物的受体结合研究显示，氟吡汀与阿片受体几乎无或没有亲和力。在大鼠和犬实验中，阿片阻断剂纳洛酮和纳曲酮对氟吡汀的镇痛活性无抑制作用，提示氟吡汀的镇痛作用与阿片受体无关，属于非阿片类镇痛药。
给小鼠和大鼠提前给予5-HT合成抑制剂或5-HT受体阻断剂赛庚啶(Cyproheptadine)不能阻断氟吡汀的镇痛作用；受体结合研究显示，氟吡汀与5-HT1或5-HT2受体均无亲和力，此外，氟吡汀与苯二氮卓受体也没有亲和力。表明氟吡汀诱导的镇痛作用也不是通过5-HT和苯二氮卓受体介导的。
给小鼠和大鼠提前给予利舍平、去甲肾上腺素(NE)合成抑制剂α-甲基酪氨酸或α-肾上腺素受体阻断剂育亨宾或α2-受体阻断剂咪唑可生(idazoxan)均能抑制氟吡汀的镇痛作用。提示氟吡汀的镇痛作用可能与去甲肾上腺素能神经系统有关。进一步利用大鼠脑组织进行受体结合研究发现，氟吡汀与α1-或α2-受体并无亲和力，这提示不可能直接活化这些受体，说明直接活化中枢α-肾上腺素受体可能不是氟吡汀镇痛作用的基础。氟吡汀的镇痛作用是否是通过促进突触前NE的再摄取或释放，或者是通过其他受体的介导还有待进一步研究。但有一点是明确的，氟吡汀发挥其镇痛作用需要一个完整的去甲肾上腺素能系统参与。氟吡汀静脉注射或鞘内注射可抑制大鼠胫骨多突触屈肌反射。NMDA 阻断剂美金刚(Memantine)能模拟此作用；且NMDA可逆转氟吡汀抑制多突触反射的作用，表明氟吡汀抑制大鼠脊髓反射作用与阻断NMDA受体有关。
氟吡汀是一功能性的NMDA受体阻断剂，它可能通过活化NMDA受体上的G蛋白调节的内向整流钾通道而间接抑制了NMDA受体的活化；此外，氟吡汀可剂量依赖性地抑制NMDA诱导的Ca2+内流入神经细胞内。目前研究发现，外周组织损伤或神经受损后常可导致病理性疼痛，在此过程中，痛觉中枢敏感化起着重要作用，而NMDA受体在痛觉中枢敏感化中扮演重要角色：竞争性或非竞争性NMDA受体阻断剂均可抑制中枢敏感化，多种NMDA受体阻断剂如MRZ2/576，GV19677/1A，CGP37849及艾芬地尔等均具有镇痛活性，提示阻断NMDA受体可能是氟吡汀发挥镇痛作用的分子机制之一。
总之，氟吡汀是中枢性镇痛药，其作用机制与阿片类药物不同，可能与去甲肾上腺素系统有关，拮抗NMDA受体可能是其发挥镇痛作用的受体机制之一，其更深入的镇痛作用机制还有待进一步阐明。
【药代动力学】
氟吡汀属于三氨基吡啶类化合物，易于经胃肠粘膜吸收，健康志愿者单剂口服100或200mg后，于1.6～2h达Cmax，分别为0.8和2.0mg/L，口服生物利用度为90%。健康志愿者口服75或150mg，q12h，用药2d达稳态血药浓度。口服100mg，tid，连续28d，无血浆药物累积发生。91例青年志愿者(18～35岁)口服100mg后，其表观分布容积约为154L/Kg；在年老者(66～83岁)为195L/Kg；伴有肾疾患者，则为212L/Kg。氟吡汀在体内与血浆蛋白呈可逆性结合，其结合率大于80%。
氟吡汀主要经肝脏代谢，在肝中转化为2 种主要代谢产物，其中一种具有镇痛活性，约为母体化合物的20%～30%。口服后有18%经粪便排出，72%经尿液排泄。健康人口服及直肠用药后的平均血浆消除半衰期分别为6.5～9.6和10.7h。氟吡汀在女性消除较男性快，直肠给药后的血浆消除半衰期明显短于男性(9.9h：11.66h) 。
临床研究
正常健康人体试验显示，在热刺激致痛模型中，6例健康志愿者无论口服还是静脉给予氟吡汀，镇痛作用均强于喷他佐辛；在热刺激牙髓致痛模型中，15例健康志愿者口服氟吡汀的镇痛作用明显优于安慰剂组，给药后15min出现镇痛作用，持续至45min；在电刺激牙髓致痛模型中，12例健康志愿者口服200mg氟吡汀后30min即出现镇痛作用，于给药后1.5～2h达峰值；在分期刺激诱发大脑电位变化模型中，20例健康志愿者静脉给予氟吡汀80mg所产生的镇痛作用与静脉给予喷他佐辛30mg相当；在CO2刺激鼻粘膜致痛模型中，20例健康志愿者口服氟吡汀50～300mg后产生剂量依赖性镇痛作用。
临床应用显示，氟吡汀主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛/ 偏头痛及腹部痉挛等。Rieth-muller-Winzen报道，采用随机、双盲对照，给586例手术疼痛患者口服或直肠给予氟吡汀后，其镇痛效果相当于镇痛新和二氢可待因，并显著强于安慰剂组。McMahon等也报道，采用随机、双盲对照，给187例外阴切开术疼痛患者单剂服用200mg氟吡汀，其镇痛效果与单用650mg醋氨酚相当，明显优于安慰剂组，同时给207例普通手术患者口服氟吡汀200mg，其镇痛作用相当于可待因60mg，也明显强于安慰剂组。另据报道，口服氟吡汀100mg，tid，连续3d对因创伤而实施矫形外科术的患者有效，在服用后4～6h，氟吡汀的作用明显优于扑热息痛500mg。单剂量服用氟吡汀100mg对新近创伤性疼痛有效，对扭伤所致疼痛的治疗效果优于挫伤引起的疼痛。单剂量服用100mg 还可治疗运动伤。多中心随机、双盲对照研究显示，氟吡汀100或200mg单用或多次应用的镇痛效力与非甾体抗炎药舒洛芬200mg、双氯酚酸50mg、酮洛芬50mg和阿片镇痛药可待因60mg、喷他佐辛50～100mg 以及作用于外周的镇痛药扑热息痛650mg相当。此外，氟吡汀单剂量应用后2～6h，其镇痛作用优于舒洛芬，表现为其出现镇痛作用的时间更早、作用更强。
一项多中心双盲试验，给1174例因各种原因引起疼痛的患者口服100mg 或直肠给予150mg氟吡汀，tid或qid，连续3d，结果表明，氟吡汀对急性疼痛包括腹部疼痛和痉挛，头痛和牙痛均有效，其镇痛效果与口服或直肠给予喷他佐辛50mg相当。氟吡汀单次服用100mg，qid，连服5d 可治疗急性偏头痛，其症状缓解和恢复与对乙酰氨基酚1000mg非常相似；
此外，氟吡汀200mg对偏头痛、血管运动性(张力性)头痛和其他头痛也有效。另据报道，氟吡汀对紧张性头痛也有效。此外，氟吡汀口服100mg或直肠给予150mg，tid 或qid，连续2～8 周，对伴有软组织风湿病、肌肉或神经痛以及痛经的慢性疼痛患者也有效，其镇痛效力与口服或直肠给予喷他佐辛50mg相当；口服200～300mg/d，连续用药12个月，可用于伴有慢性风湿疼痛患者的治疗，其镇痛作用在用药后0.75～2h内出现，持续4～6h，且维持12个月不变。氟吡汀还可用于缓解慢性肌筋膜痛，50例慢性肌筋膜痛患者用氟吡汀300～400mg/d(最高剂量为600mg/d)治疗，70%(35例)患者的疼痛得到明显缓解。氟吡汀(平均剂量为380mg/d)短期治疗7d或少于7d，对患有腰和颈脊髓根部刺激的患者有镇痛作用，且其作用优于阿司匹林(平均剂量为1800mg/d)。氟吡汀对背部疼痛也有效。
一项多中心双盲试验发现，给35例癌痛患者服用氟吡汀400mg/d，连续4周，其对癌痛患者的疼痛抑制强于曲马多(36例)50mg/d，医生评价为“好～非常好”者，氟吡汀组为63%，而曲马多组只有46%。Worz等进一步报道，将184例癌痛患者按剧烈疼痛、严重疼痛、中等疼痛、轻度疼痛及不痛分为5级，分别用氟吡汀、氯美扎酮(一种有止痛肌松作用的抗焦虑药)及安慰剂治疗，结果氟吡汀组有效率为60.9%，氯美扎酮组为47.8%，安慰剂组为43.8%；医师评价为“非常好/好”和“满意”分别占氟吡汀组的47.8%和37.0%，氯美扎酮组的45.6%和17.4%以及安慰剂组的33.4%和20.6%，说明氟吡汀的镇痛作用明显优于安慰剂，也优于氯美扎酮。
上述结果表明，氟吡汀不仅在健康人体致痛试验中具有良好的镇痛作用，而且已广泛用于临床镇痛，特别是对于手术、创伤等引起的中等程度的急性疼痛有良好效果，此外对慢性疼痛以及癌痛等也有效。
【不良反应】
氟吡汀的不良反应比较常见，但通常不严重。常见与剂量相关的不良反应包括嗜睡、眩晕、口干和各种胃肠症状。McMahon 等报道，1300多例疼痛患者在美国26个研究单位进行了双盲随机临床试验，结果显示，氟吡汀最常见的反应为嗜睡(约10%)。Herrmann等报道，给200例患有关节炎性慢性疼痛者进行12个月的治疗，结果发现，无耐受性发生，最常见的不良反应为嗜睡、眩晕、口干和瘙痒，其发生率分别为9%，11%，5%及9%。Herrmann等又报道，191例慢性疼痛者进行为期1年的多中心开放性研究，结果氟吡汀能被患者较好地耐受，长期应用无耐受性和依赖性出现，临床试验未出现戒断症状。Heusinger等也报道，1174例疼痛者进行多中心试验，用药3d～8周，结果与镇痛新相比，患者能较好耐受。氟吡汀无阿片类药物所致的呼吸和心血管抑制作用，对患有肺气肿、支气管哮喘、肺纤维化的患者均无呼吸抑制作用。这正是新型镇痛药氟吡汀的优势所在，这可能与其镇痛机制与阿片类不同有关。
【药品名称】
通用名：马来酸氟吡汀胶襄
商品名：科达得龙® KATADOION®
英文名：Flupirtine Maleate Capsules
汉语拼音；Malaisuan Fubiting Jiaonang
本品主要成分：马来酸氟吡汀
辅科成分：磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、着色剂E171、E172、十二烷基硫酸钠。
化学名称：2-氨基-3-乙酸氨基-6-(p-氟苯氨基)-吡啶．乙基-2-氨基-6-(p-氟苯基)氨基-3-吡啶一氨基甲酸马来酸盐
分子弍：C19H21O6N4F
分子量：420．41
【性状】
本品为红褐色硬胶襄．内容物为白色或淡黄或灰黄色或淡绿色粉末
【药理毒理】
药理作用
马来酸氟吡汀为选择性神经元钾通道开放剂!是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性。马来酸氟吡汀激活神经细胞膜上G蛋白偶联的K+通道．K+外流稳定静息膜电位．细胞膜活性降低：从而间接地抑制了NMDA受体的激活．治疗浓度的马来酸氟吡汀不与α1．α2．5HTl．5HT2．多巴胺．苯二氮卓． 阿片．中枢M和N受体结合．
马来酸氟吡汀对中枢神经系统主要有三种作用。
镇痛作用
选择性地开放神经细胞非电压依赖型K+通道．k+外流．静患电位趋于稳定，神经元不易兴奋．这种对NMDA受体的间接拮抗剂作用．使ca2+内流减少，因细胞内Ca2+浓度升高所致的敏感效应得到缓冲。这样，神经元兴奋状态下伤害性疼痛冲动传导受到抑制。
肌松作用
在治疗浓度下．线粒体对Ca2+的摄取作用增强了上述镇痛作用．这可能与抑制运动神经元和中间神经元的神经冲动传导引起的肌松作用有关．但这种肌松作用是肌张力下降．
对疼痛迁延化(Chronification process)的影响
疼痛迁延化实际上是因神经元的重塑所致的神经传导疾病．细胞内病变诱导神经元功能的重塑．通过所谓的-发条(Wind-up)-机制加强了对随后冲动的反应．NMDA受体对于激发这种变化具有特殊意义(基因表达)．马来酸氟吡汀对NMDA受体的间接阻断是一种抑制作用，抵消了迁延性疼痛。如果疼痛已迁延．那么细胞膜电位的稳定会逐渐消除疼痛记忆并减少疼痛的敏感性。
毒理研究
慢性毒性试验：在高剂量多次给药后．可见中枢抑制和肝脏代谢应激性毒性。在适应代谢应激反应时．肝药酶会轻微升高．肝脏重量增加，肝细胞坏死率轻微增加。
遗传毒性：体内和体外遗传毒性试验未见基因突变作用。
生殖毒性：在最大耐受剂量下．未见对生育力和子代发育的影响．未见致畸性．
致癌性：小鼠和大鼠的致癌性研究中未见肿瘤发生率升高．小鼠肝细胞可见结节性增生，可能是由于肝细胞对长期给药的代谢应激反应所致。
【药代动力学】
口服和直肠给药后．分别有90%和70%的马来酸氟吡汀被胃肠道吸收。约75%的马来酸氟吡汀通过肝脏代谢。代谢物M1(2-氨基-3-乙酞氨-6-(4氟)-苯甲氨基吡啶)是通过水解尿烷结构（第一阶段反应）和胺的乙酰化(第二阶段反应)形成的．这种代谢物的止痛效果相当子马来酸氟吡汀的25%的，都可起到止痛作用，另一种代谢物是通过对p-氟苯甲基残余物氧化分离(第一阶段反应)，随后与从甘氨酸获得的p-苯甲酸的结合(第二阶段反应)．形成第二种代谢物(M2)．它是没有生物学活性的。
目前还不清楚何种同功酶在降解氧化途径中起主要作用。
对于马来酸氟吡汀来说药物潜在的相互作用很小．大部分进入体内的药物(69%)是通过肾脏的途径排泄出体外的。主要包括以下几种成分：
27%是没有变化的原形物质，28%是代谢物M1（乙酞化代谢产物）。12%是代谢物M2(p-氟马来酸)．剩余的包括几种目前还不是很清楚的第二步代谢产物．有恨少一部分的药物通过胆汁和粪便排泄。
血浆半衰期约7小时(对于一些原形物质和M1代谢物来说10小时)．这一点对该止痛药来说是有利的．对老年患者的研究发现重复给药后．半衰期会延长．其血药浓度与剂量呈比例关系.
【适应症】
适用于急性、中度疼痛：如运动性肌肉痉挛导致的疼痛。
【用法用量】
根据患者自身的疼痛状况以及对药物的敏感程度来决定服用马来酸氟吡汀的剂量．
每次1粒．每天服用3-4次．每次应间隔时间相同。服用时应用水将马来酸氟吡汀胶囊整个吞服．切记不能嚼碎。
如果疼痛加剧．可以按每天3次。每次2粒的给药方案服用马来酸氟吡汀。每天服用马来酸氟吡汀的最高剂量不能超过600mg(相当于6粒马来酸氟吡汀胶囊)。
医生另有处方说明例外.
对于年龄超65岁．初次使用马来酸氟吡汀的老年患者．给药方案为每早晚各给予1粒马来酸氟吡汀胶囊。可根据疼痛的程度以及对药物的耐受情况适当增加马来酸氟吡汀的服用剂量。
对有明显的肾功能障碍或低蛋白血症的患者。每天服用马来酸氟毗汀的最大剂量应不超过300mg(相当于3粒马来酸氟吡汀胶囊)。如果需要给予患者高剂量的马来酸氟吡汀．此时应对患者进行严密的监控。
【不良反应】
以下是所列的马来酸氟吡汀的不良反应：
最常见：疲倦，尤其在接受治疗的初期。
常见：头晕、烧心、恶心/呕吐、胃部不适、便秘、入睡困难、盗汗、食欲减退、抑郁、震颤、头痛、腹部疼痛、口干、不安/神经质、肠胃胀气和腹泻。
少见：精神混乱、视觉影响，过敏反应。过敏反应仅出现在个别体温增加的病例中，所表现的症状为皮疹．荨麻疹和瘙痒。
在极罕见和极个别病例中可能出现肝脏的反应：包括肝脏酶升高{当降低服用剂量或停止用药后．其值基本恢复正常}以及药物导致的肝炎．
如果你在用药过程中遇到未在以上列出的不良反应!请通知有关医生或药剂师。
由于马来酸氟吡汀所导致毒副反应多数是与剂量有关的!因此．当出现毒副反应时．首先应对服用剂量进行调整．在大多数情况下．当治疗结束后．其毒副反应症状会自行消失．
【禁忌症】
对本品及其成分过敏的患者禁用。
患有肝性脑病．胆囊肿胀，随时可诱发脑功能或运动功能障碍的患者禁用。
由于马来酸氟吡汀可使紧张的肌肉放松．因此，对于那些肌肉无力(重症肌无力)的患者禁用本品．
由于马来酸氟吡汀主要是在肝脏中代谢．对于那些患有肝脏疾病或酗酒的患者禁用马来酸氟毗汀。
在需要同时服用马来酸氟吡汀和抗凝剂(香豆素衍生物)时，应对此两药物进行监测。
【注意事项】
对于肾功能．肝功能损伤的患者．应对其肝脏酶系统/肌酐进行检查．
对驾驶车辆．操作机械和对无安全保护工作人员的影响：即使是严格按照使用说明服用，该药物对患者的反应能力也会有一定的影响。服用马来酸氟吡汀后感觉到困倦或者晕眩的患者不应驾驶车辆或操作机械．尤其是在同时饮用酒精后。
在进行马来酸氟吡汀治疗的过程中．接受尿液检测时．会出现胆红素．粪胆色素原和蛋白尿检测阳性的结果．定量血清胆红素的测定也可能有假阳性的结果。
服用大剂量的药物会引起尿液变为绿色．但无意义。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
虽然大量实验结果表明马来酸氟吡汀对胎儿无毒性．但是当患者妊娠时．不应服用马来酸氟吡汀。
目前还没有有关妊娠妇女使用马来酸氟吡汀的资料。如果必须对产褥期的妇女给予马来酸氟吡汀．应停止继续哺乳．先前的研究结果表明．有少量的药物活性物质可以经过乳汁分泌。
【儿童用药】
目前还没有儿童临床应用马来酸氟毗汀的资料
【老年患者用药】
对于肾功能或血浆蛋白水平降低．年龄大于65岁的患者而言．应对给药剂量进行调整。
【药物相互作用】
服用马来酸氟吡汀可加强酒精．一些镇静剂和肌肉松弛药物的作用．
抗凝血药物(例如：华法令等香豆素类)在马来酸氟吡汀的作用下．其药效作用会加强．当患者同时服用这些药物时，应经常进行常规的奎克氏试验．以检查凝血情况。同时服用马来酸氟毗汀时，可能会增加安定的药效。
如果马来酸氟吡汀和一些显著影响肝脏代谢的药物一起使用时．应及时和经常对肝脏酶进行检测．
应避免将马来酸氟吡汀与含有扑热息痛或卡马西平的制剂联合使用。在接受药物治疗时．不要饮酒。
【药物过量】
在个别的病例中．曾出现过量服用马来酸氟吡汀的情况。服用马来酸氟吐汀的量达5g时．可引起诸如：恶心、疲惫、心动过速、强迫性流泪．反应迟钝．思维混乱．口干等症状．
在给予呕吐剂、利尿剂、活性炭以及电解质输液后，患者可在6至12小时之内恢复正常。无任何生命危险。
动物实验结果表明．过量或达中毒剂量下．马来酸氟吡汀可引起中枢神经系统出现毒副反应以及因增加肝脏代谢应急而出现肝脏中毒现象．到目前为止．无特殊的解毒剂解除马来酸氟吡汀过量中毒．只是给予对症治疗。如果出现服用过量的情况．应立即通知临床医生。
【规信】 0.1g
【包装】 PVC钼箔．10粒/盒、30粒/盒、50粒/盒
【贮藏】室温保存
【有效期】5年
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