骨形态发生蛋白

一组具有类似结构的高度保守的功能蛋白

骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)又称骨形成蛋白，是一组具有类似结构的高度保守的功能蛋白，属于TGF-β家族。BMP能刺激DNA的合成和细胞的复制，从而促进间充质细胞定向分化为成骨细胞。BMP是控制牙齿发育的重要分子。

简介

BMP(bone morphogenetic protein)称骨形态发生蛋白，它还是体内诱导骨和软骨形成的主要因子，并在肢体生长、软骨内骨化、骨折早期、软骨修复时表达，对骨骼的胚胎发育和再生修复起重要作用。如今BMP家族已有43个成员，广泛地存在于猪、牛、羊、兔、鼠及人的胚胎、血细胞、肾和脾脏等组织中，且在不同种属间有较高的同源性。BMP不仅参与骨骼的调节，而且对脂肪、肾脏、肝脏、骨骼及神经系统发育也起到一定作用。

BMP单体由信号肽、前功能区和成熟肽3个部分组成,其结构类似一个扁平的弧形表面,通常包括一个长形的α_螺旋和从α-螺旋两端发出的两对反向平行的β链。此结构可形象描述为拥有4个手指的手,即每条β链代表一个手指,α-螺旋则类似腕关节。每个单体均包含一个由7个半胱氨酸残基组成的有序序列,其中6个半胱氨酸残基相互形成3个单体结构内部的二硫键,通过一个特征性的“半胱氨酸结”基序(1个二硫键通过由另外2个二硫键形成的环形结构)来维持单体结构的完整性;剩下的一个半胱氨酸残基则参与形成两单体之间的二硫键以稳定双聚体结构。成熟的BMP蛋白是由二硫键连接的同型或异型二聚体,均有分子活性,被释放到细胞外后,与靶细胞表面的相应受体结合而发挥作用。

相关研究

1889年Senn首次将脱矿骨用于修复人及犬的炎性骨缺损，证明了脱钙牛骨可以用于治疗骨髓炎。1931年Huggins发现泌尿道表皮可异位诱导新骨形成，并首次报道了骨诱导实验过程。1945年Lacroix从骨质中提取到可诱导兔肌肉异位成骨的“成骨素”，提出了骨诱导作用的假设，并将之命名为骨生成蛋白。1965年Urist发现，将脱钙骨基质明胶(decalified bonematrix．DBM)注入肌肉内，肌肉间充质细胞可以转化为骨系细胞，发生了异位诱导成骨现象。Urist当时认为这种脱钙骨中可能含有一种诱导因子，可诱导血管周围游动的间充质细胞转化为不可逆性骨系细胞，从而可在骨骼或骨骼以外的组织中产生软骨和骨组织。该诱导因子即为骨形态发生蛋白。随着分子生物学和基因工程的发展，1988年，Wozney等首先开展了BMP的cDNA克隆化研究，他们利用重组DNA技术克隆得到hBMP-1、BMP-2a(即BMP-2)、BMP-2b(即BMP-4)、BMP-3的cDNA，并在大肠埃希菌的真核细胞和原核细胞中表达。1990年Celeste等报道了BMP-5、BMP-6、BMP-7的克隆化研究，并建议将已克隆的BMP分别命名为BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7。同期Ozkaynak报道了骨形成蛋白-1(osteogeneic protein-1，OP-1)的克隆化研究。比较OP-1与BMP-7的基因和氨基酸序列，证明二者是同一多肽。1992年(zkaynak又报道了OP-2的cDNA的克隆化研究。到1996年已发展为BMP-13，并已获得了相应的cDNA克隆。

生理作用

BMP分泌后既能与细胞外基质及可溶性拮抗剂结合，还能与多种细胞膜表面的蛋白受体相互作用。它不仅具有区别于其他骨生长因子的独特结构和理化性质，而且其家族中不同成员的基因定位及成骨机制等也不尽相同。BMP主要通过依赖Smad途径和p38 -MAPK途径两条信号通路发挥作用，且信号转导过程受细胞外拮抗剂、膜受体、细胞质微环境和转录水平4个层次的调节控制。在治疗上，BMP不仅能单独介导促成骨作用，而且还能与其他骨生长因子混合，从而增强其恢复疾病的疗效。骨生长因子共同存在的一个缺陷即为其半衰期短，在体内易降解，因此多采取缓释技术局部用药，延缓其衰解。

会抑制牙齿的生长的蛋白USAG-1是BMP蛋白（bone morphogenetic protein）的拮抗剂，BMP是控制牙齿发育的重要分子。USAG-1通过与BMP结合，中和了它们的活性，使得牙齿的生长结束。

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