骨骼肌松弛药

NM胆碱受体阻断药又称神经肌肉阻断药或骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants），能选择性阻断骨骼肌运动终板突触后膜的NM胆碱受体，从而干扰神经冲动向骨骼肌的传递，表现为骨骼肌松弛。

一、分类

根据其作用方式和特点，可分为除极化型肌松药和非除极化型肌松药两类。

（一）除极化型肌松药

又称为非竞争型肌松药，其分子结构与ACh相似，能与运动终板膜上的NM胆碱受体结合，产生与ACh相似的效应使得神经肌肉接头除极化。但与ACh不同，后者被胆碱酯酶快速分解，除极化型肌松药在突触间隙保持高浓度，可与受体持续结合，从而对受体产生持续激动效应。除极化型肌松药首先引起与烟碱受体（nAChR）有关的钠离子通道开放，后者导致肌肉的除极化，这将引起短暂的肌肉颤动肌束震颤。除极化型肌松药与其受体的持续结合使得受体不能传递更多的神经冲动。随着时间的进展，由于钠离子通道关闭或被阻断，持续的除极化转变为稳定的复极化，从而产生除极化反转，以致不再对其后到达的动作电位发生反应，神经肌肉的传递受阻，表现为骨骼肌松弛。

此类药物的作用特点是：①抗胆碱药可加重本类药物的肌松作用，故过量时不能用新斯的明解救；②最初可出现短暂而不协调的肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的先后不同有关；③连续用药可产生快速耐受性；④治疗量无神经节阻断作用。目前临床这类药以琥珀胆碱最常用。

（二）非除极化型肌松药

又称竞争型肌松药，能竞争性地与骨骼肌运动终板膜上的NM胆碱受体结合，但其本身无内在活性，因而不能激动受体产生除极化，却能阻断ACh与受体结合并产生除极化作用，使骨骼肌松弛。此类药物在产生肌松之前无肌震颤现象，且其肌松作用可被抗胆碱酯酶药如新斯的明所拮抗。本类药物多为天然生物碱及其类似物，化学上属于苄基异喹啉类，主要有阿曲库铵、多库铵和米库铵等药，类固醇铵类主要包括泮库溴铵、哌库铵、罗库溴铵和维库溴铵等药。

二、作用机理

正常情况下，神经冲动到达神经肌肉接头时，在Ca介导下，引起乙酰胆碱释放，乙酰胆碱与肌肉的特定受体结合后发生钠-钾流动或去极化。通过乙酰胆碱的重新摄取和“真性”乙酰胆碱酯酶局部降解的复合作用，实现肌肉复极化，从而迅速恢复肌肉重复收缩的功能。去极化型和非去极化型肌松药均能够在突触间隙阻断乙酰胆碱受体，使之不能被激活，或和乙酰胆碱受体发生竞争性结合而又不产生兴奋作用，从而使骨骼肌松弛。

去极化型阻断剂的化学立体结构和乙酰胆碱相似，在神经肌肉接头产生与乙酰胆碱类似的去极化作用，但较持久，从而防止动作电位的扩散，导致终板对乙酰胆碱的反应性降低，产生肌肉松弛。非去极化型阻断剂引起肌肉松弛是通过被动占领乙酰胆碱受体结合点或钠钾离子通道，与乙酰胆碱产生竞争结合作用的结果。

三、不良反应

肌松药的不良反应，主要通过兴奋或抑制周围自主神经，或组胺释放以及可能产生的血管活性物质导致血流动力学的显著变化。去极化肌松药如琥珀胆碱在去极化时产生的高钾血症，均是引起心血管反应的常见原因。肌松药或多或少地兴奋或阻断神经肌接头以外的胆碱能受体。如自主神经节的烟碱样受体、副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体，产生迷走阻滞作用。琥珀胆碱兴奋自主神经节，对其前已使用阿托品的病人可引起血压升高和心动过速，反之则引起血压下降和心动过缓，后者多见于儿童。非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体。在临床应用剂量范围，氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用。泮库溴铵与氟烷复合可致心律紊乱增加，如在其前应用了三环类抑郁药可引起心动过速和房室分离。

四、不良反应防治

药物监测。发生任何部分肌肉无力表现时，表明药物占领受体的比例已达75%～80%，产生完全肌肉松弛时，药物占领受体的比例为90%-95%。通常取得90%神经肌肉阻滞效果就能够消除自主呼吸，即能够满足机械通气治疗的需要。但在相同剂量下，产生的肌松程度可有所不同。可采用神经肌肉阻断监测仪4个成串刺激(TOF)法了解肌松程度。最近主张使用肌松药的患者应每15-30min观察TOF，若不出现肌肉颤搐就不必使用肌松药。若采用静脉滴注给药，以保留2次肌肉颤搐为宜，并强调在任何时侯至少应保留1次颤搐，即90%神经肌肉阻滞。为诱发亚极量刺激反应通常应逐步增加刺激电流，存在神经病变或局部组织改变时，刺激电流应为100mA，时间0.2ms，但目前绝大多数监测仪的输出功率仅为60-70mA，在使用这一检查时应注意仪器的局限性。

五、药物相互作用

（一）吸入全麻药：吸入麻醉药氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚与非去极化肌松药合用时，非去极化肌松药的用量减少，时效延长且存在量效关系。吸入麻醉药增强非去极化肌松药作用的顺序是：最强为异氟醚、安氟醚和地氟醚，其次是氟烷，最弱为氧化亚氮。吸入麻醉药增强长时效非去极化肌松药的作用（氟烷可减少肌松药药量1/3，安氟醚可减少1/2-1/3）。吸入麻醉药对中时效非去极化肌松药维库溴铵和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少肌松药药量的1/4，吸入麻醉药对去极化肌松药的相互作用较弱，异氟醚增强琥珀胆碱的作用较氟烷强，安氟醚和异氟醚可促使琥珀胆碱较早演变为Ⅱ相阻滞。

（二）局麻药和抗心律失常药：局麻药能增强肌松药作用，如普鲁卡因增强氯筒箭毒碱和琥珀胆碱作用，利多卡因、布比卡因增强阿库氯铵作用。用于抗心律失常的奎尼丁具有局麻药作用，因此对非去极化肌松药和去极化肌松药有协同作用，能增强肌松药的强度和时效。β-受体阻滞药、钙通道阻断药也均可增强非去极化肌松药作用。

（三）抗生素许多抗生素能增强肌松药作用，但其增强机制因药而异。在氨基糖甙类抗生素中以新霉素和链霉素抑制神经肌肉传导功能最强，庆大霉素、丁胺卡那霉素均可增强去极化与非去极化两类肌松药作用。其增强作用有接头前和接头后的双重作用。多粘菌素对神经接头作用最强，林可霉素和氯洁霉素增强非去极化肌松药，而不增强去极化肌松药，青霉素和先锋霉素在临床剂量范围无明显增强肌松药作用。

（四）抗惊厥药和精神病药已证明用苯妥英钠治疗的病人对泮库溴铵、氯二甲箭毒和维库溴铵等有拮抗，但对氯筒箭毒碱及阿曲库铵无拮抗。对用理治疗的躁狂抑郁病人，泮库溴铵和琥珀胆碱的阻滞增强，但理不增强氯筒箭毒和戈拉碘铵的作用。

六、注意事项

（一）所有肌松药均产生不同程度的呼吸抑制，用药后必须严密观察呼吸，加强呼吸管理。只有在保证充分给氧和有效的通气量前提下（如气管内插管）才可使用肌松药。

（二）应根据病情（如肝肾功能）、手术种类和时间等选用适宜的肌松药。避免用药剂量过大，反复多次给药产生蓄积现象，使病人术终能及早恢复肌张力。肌松药个体差异较大，为合理应用肌松药，术中有必要应用肌松监测仪监测肌松程度。

（三）肌松药是全麻辅助用药，其本身没有麻醉和镇痛作用。在维持一定全麻深度的情况下才能使用肌松药。

（四）两类肌松药配伍用时，临床上多先用短效的去极化肌松药，后用长效非去极化肌松药维持肌肉松弛。同时混合或次序颠倒应用可造成增强及延长神经肌肉阻滞。

（五）应用了肌松药的病人，术毕必须严密观察，待通气量、各种保护性反射、肌张力恢复正常，已经苏醒，排除残余肌松作用才能拔管回病房。

（六）Ⅱ相阻滞不主张拮抗Ⅱ相阻滞。医|学教育网搜集整理主要靠维持人工通气待其自然恢复，同时输入新鲜全血或血浆，补充血浆胆碱酯酶制剂，注意纠正电解质及酸碱失衡。

七、具体药例

（一）除极化型肌松药-琥珀胆碱succinylcholine

由琥珀酸和两分子胆碱组成，在碱性溶液中容易破坏，如与硫喷妥钠混合，活性很快下降。

【药动学】此药进入血液后，迅速被血液和肝脏中的假性胆碱酯酶水解，产生琥珀单胆碱和胆碱，前者又被同一酶水解成胆碱和琥珀酸，肌松作用消失。琥珀单胆碱也具有肌松活性，但仅为琥珀胆碱的1/50。由于代谢快速和体内分布均匀，仅约10%-15%的给药量到达神经肌肉接头处。约2%以原形经肾排泄，其余均以降解产物的形式随尿排出。其能抑制假性胆碱酯酶，故能加强和延长琥珀胆碱的肌松作用。

【药理作用】骨骼肌松弛作用快而短暂，易于控制。一次静脉注射10-30mg后，20秒钟即可见不协调的肌束颤动。1分钟后即转为松弛，2分钟达高峰，5分钟作用消失。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、四肢和腹部，以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，对呼吸肌作用最弱，但对喉头和气管平滑肌作用较强。

【临床应用】本品的骨骼肌松弛作用快而短暂，静脉注射给药适用于气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。也可静脉给药用作全麻的辅助药，减少全麻药用量，在较浅麻醉下骨骼肌完全松弛，可顺利进行较长时间手术。该药可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠进行静脉麻醉以后，再给予琥珀胆碱。另外该药也可用于电休克治疗中。由于该药的个体差异大，故需按效应调节给药速度，以获得满意的效果。

【不良反应】

1、窒息或呼吸暂停：本品过量易引起呼吸肌麻痹，遗传性胆碱酯酶缺乏或酶异常可以导致膈肌麻痹而出现呼吸暂停，故必须备有人工呼吸机。

2、肌束颤动：本品产生肌松作用前可致短暂肌束颤动，后者损伤肌梭，可致肌肉酸痛，一般3-5日可自愈。

3、血钾升高：本品使骨骼肌细胞持久除极化时，从细胞内释放出大量的K，以致血钾升高。

4、发热：当氟烷作为一种麻醉药使用时，同时应用琥珀胆碱，在常染色体异常的遗传易感人群偶尔可致恶性高热。常为麻醉的主要死因之一。一旦发生，须采取紧急措施，给患者快速降温、给氧、纠正酸中毒、抗组胺药物治疗等，并同时给予丹曲林，阻滞肌肉细胞肌质网钙离子的释放，从而减少热量生成并使肌肉松弛。

5、眼压升高：该药可以使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼压升高，故禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术。

6、其他：此药尚有增加腺体分泌，促进组胺释放等作用。

【禁忌证】本药可引起强烈的窒息感，因此对清醒患者禁用。可先用硫喷妥钠麻醉后，再给该药。因易致高钾，故对血钾较高者如烧伤、广泛软组织损伤、偏瘫、脑血管意外、恶性肿瘤和肾功能不全患者慎用。本品能使眼外肌收缩，脉络膜血管舒张，导致眼压升高，青光眼和白内障晶体摘除患者禁用。有遗传性胆碱酯酶缺陷、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱患者均慎用。

【药物相互作用】本品在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酯活性的药物都可使其作用增强，如胆碱酯酶抑制剂，环磷酰胺、氮芥等抗肿瘤药，普鲁卡因等局麻药。有的氨基糖苷类抗生素如卡那霉素及多黏菌素B也有肌肉松弛作用，与本品合用时，易致呼吸麻痹，应注意。

（二）非除极化型肌松药-阿曲库铵atracurium

本品为季铵酯类化合物，属非去极化型肌松药。

【药动学】此药不依赖肾脏排出，几乎完全通过霍夫曼降解和血浆胆碱酯酶酯水解代谢。绝大部分以代谢产物形式从尿或胆汁中排出。霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，不需肝，肾和酶参与，可在生理pH和温度下进行。本品与血浆蛋白组合率约为80%主要代谢物从尿液及胆汁中排泄，t1/2约20分钟。本品消除的两种途径皆不依赖于肝肾功能，故适用于肝肾功能不全者。

【药理作用】作用与筒箭毒碱相同，但起效快（1分钟）、持续时间短（15分钟）。治疗剂量时不影响心、肝、肾功能。无蓄积性。大剂量时可促使组胺释放属于中效竞争性肌松药。

【临床应用】用于各种手术时需肌松或控制呼吸情况。

【不良反应】大剂量快速静脉注射，可引起低血压和心动过速，以及支气管痉挛。某些过敏体质的患者可能有组胺释放，引起一过性皮肤潮红。

【药物相互作用】与吸入性麻醉剂同时使用可能增强其神经肌肉阻滞作用。与下列药物合用时，本药非去极化神经肌肉阻滞作用可能增强或作用期限可能延长。抗菌药有氨基糖苷类、多黏菌素、四环素、林可霉索、克林霉素；抗心律不齐药物有普萘洛尔、钙通道阻滞剂、利多卡因、普鲁卡因胺和奎尼丁；利尿药有呋塞米、甘露醇、噻嗪类利尿剂和乙酰唑胺。可被胆碱酯酶抑制药，如新斯的明等拮抗。与阿托品合用则不会出现箭毒化反应。

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