高催乳激素血症

疾病症状

高催乳激素血症系指由内外环境因素引起的，以催乳素(PRL)升高(>25ng/m1)，闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。从病理改变看，可分为肿瘤性高催乳素血症，产后型高催乳素血症，特发性高催乳素血症，医源性高催乳素血症。临床特点以闭经、不孕、溢乳为主要特点。HP在正常成人中发生率为0.4%，多半发生在妇女，偶见于儿童和青少年。

简介

以往，对女性出现闭经、溢乳者诊为闭经—溢乳综合征，直到1970年Frantz等才证明了人血液存在催乳活性物质。于1971年Hwang等发展了放射免疫测定PRL 的方法，现已知这种综合征实由高催乳素血症引起的。高催乳素血症(HP)是下丘脑—垂体失调所致内分泌疾病，其中最常见的原因是垂体催乳素瘤分泌过多催乳素(PRL)。由于血清PRL升高引起妇女卵巢功能紊乱而造成闭经、溢乳和不孕等，因此，HP现为妇产科医生所重视的疑难病症。

按高催乳素血症的临床表现，中医归属于“乳泣”及“闭经”等范畴。

病因病理

中医病因病机

中医对高催乳激素血症的认识虽未在微观上研究血清PRL含量的变化，但对本症的主要临床表现闭经、溢乳、不孕却有丰富的认识。如《竹林女科》论闭经“以乳众血枯名”，现根据临床主症，按审证求固原则，对其病因病机探讨如下：

肾–冲任胞宫之间的平衡是维护正常月经及生殖生育的重要环节。HP所出现的闭经，低雌激素水平症状及不孕，与现代研究认为的“肾虚”理论相吻合。肝气逆乱，气血不下行胞宫化为经血反循肝经逆上化为乳汁；肾为癸水，肝为乙木，而乙癸同源，肾阴亏损而肝失濡养，失其疏达之职，则郁而阻滞，经血不能下达而经闭乳溢；肝郁则不能舒达脾土，脾失健运，痰湿内阻；肝郁则气滞血瘀。故本病发病机制应以肾虚为本，肝郁相兼为病，所产生的一系列脏腑功能失衡的证候。

1．肾虚。素体肾虚或房劳多产，或久病及肾，服用某些西药后致肾虚，肾虚则闭藏失职及气化功能受累，不能使脏腑–天癸–冲任–胞宫功能协调，故经血不能下达胞宫而上行溢乳。

2．肝郁。患者精神抑郁，情绪不畅，肝郁化火；或肝经湿热；或性情急躁，怒气上冲则气血运行逆乱，不循常经反随肝气上人乳房化为乳汁。

3．脾虚。素体脾虚，或饮食、劳倦伤脾，脾胃虚弱，运化失职，水湿停聚为湿为痰，阻滞冲任气血，或脾虚统摄失职，气血紊乱发为本病。

由于肾为先天之本，脾后天之本；肝藏血，主疏泄；肾藏精，主封藏，肝肾同源；脾之运化有赖肝木之条达，三脏在生理上相互协调，病理上则互为影响。因此，临床上常难以截然分开。气郁(滞)可致瘀血，痰湿阻滞亦可致瘀，湿、痰、郁、瘀既可影响上述脏腑的功能，又是上述脏腑功能失调的主要病理产物。

西医病因病理

(一)病理性因素

1．最常见的是垂体催乳素瘤。在妇科内分泌门诊就诊病人中，患高催乳素血症闭经的病人，约l/3患垂体肿瘤。

2．原发性甲状腺功能低下。甲状腺功能低下时，TRH及TSH分泌增加，致使血中PRL水平上升，造成高催乳素血症。

3．慢性肾功能衰竭。血清催乳素经肾脏排泄，当肾功能不良，血清PRL上升。

4．下丘脑垂体柄疾病。下丘脑疾病引起血清PRL升高的机制，考虑是由于PIF产生或运送发生紊乱所致。如垂体肿瘤压迫，使垂体柄受压也可影响PIF的运送。

5．肾上腺功能低下。糖皮质激素可抑制PRL基因的转录和释放。有病例报道，肾功能不足病人，发生高PRL血症，给予糖皮质激素替代治疗后，血PRL恢复正常。

6．空蝶鞍综合征。由于先天异常或由于创伤、手术致成蝶鞍隔的缺陷，蛛网膜形成疝，进入蝶鞍，压迫垂体和垂体柄，由于运送多巴胺(DA)受到影响，致成高PRL血症。

7．特发高泌乳素血症。未查出病因，并尚未发现脑垂体瘤，属功能性异常PRL增高称特发性高催乳素血症。有些病人可能垂体微腺瘤太小，目前尚未发现。

8．多囊卵巢综合征(PCOS)和HP间的因果关系尚无定论。

（二）药物性因素

许多干扰多巴胺代谢或活性的药物可导致PRL升高。如抗精神性药物吩噻嗪、灭吐灭等；抗高血压的利血平、甲基多巴。

高催乳激素血症（Hyperpro-lactinemia，HPRL），系指由内外环境因素引起的，以PRL升高（≥25ng/ml）、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。近20几年来，关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展，而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步，提高了HPRL的诊断水平，其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭（Bromocriptine，Parlodel）的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。

病因和发病机制

1、下丘脑疾患颅咽管瘤、神经胶质瘤、炎症等病变可影响催乳激素抑制因子（PIF）的分泌，导致血催乳激素升高。

2、垂体疾患是引起高催乳激素血症最常见的原因，1/3以上患者存在垂体微腺瘤。空蝶鞍综合征也可使促血催乳激素增高。

3、特发性高催乳激素血症诊断前应排除器质性疾患，该类患者血催乳激素多为2.73-4.55nmol/L，部分患者数年后发现有垂体微腺瘤。

临床表现

一、月经失调原发性闭经4%，继发性闭经89%，月经稀少、过少7%。功血、黄体功能不全23～77%。

二、溢乳典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征，在非肿瘤型中为20.84%，肿瘤型中70.58%，单纯溢乳63～83.55%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为非血性乳白色或透明液体。乳房多正常，或伴小叶增生或巨乳（macromastia）。

三、不孕0.71%原发性抑或继发性。系无排卵，黄体不全或黄素化不破裂卵泡综合征（LUFS）所引起。

四、头痛、眼花及视觉障碍垂体腺瘤增大明显时，由于脑脊液回流障碍及视神经受压，可出现头痛、眼花、呕吐、视野缺损及动眼神经麻痹等症状。

五、性功能减退由于垂体LH、FSH分泌受抑制，出现低雌激素状态，表现为阴道壁变薄或萎缩，分泌物减少性欲减退。

病理改变

一、肿瘤型高泌乳素血症

二、产后型高泌乳素血症

三、特发型高泌乳素血症

四、医源性高泌乳素血症

早期症状

1、溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%，肿瘤型中为70.6%，单纯溢乳为63%～83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。

2、不孕发生率70.7%，可为原发性或继发性不孕，与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征相关。

3、月经失调：原发性闭经占4%，继发性闭经占89%，月经稀发、月经过少占7%，功能失调性出血和黄体功能不全占23%～77%。

4、低雌激素血症和高雄激素血症：雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性生活痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。

5、视力和视野变化：垂体肿瘤累及视神经交叉时，可引起视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害，眼底水肿和渗出。

6、肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，黏液性水肿见于合并甲低时，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。

实验室及其他检查

蝶鞍断层

正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3.若出现如下景象应作CT：①风船状扩大（ballooning）；②双鞍底或重缘（double floors）；③鞍内高/低密度区或不均质；④平皿变形（saucer、like pattern）；⑤鞍上钙化灶（hyperostosis）；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏（erosion）。

电子计算机断层

电子计算机断层（CT）和核磁共振（MRI）：颅内病灶精确定位和放射测量。

造影检查

包括：海棉窦造影（intercavernous sinus venography）、气脑造影（pneumoencephalography）和脑血管造影（vasoencephalography）。

眼科检查

包括视力、视野、眼压、眼底检查，以确定有无颅内肿瘤压迫症象。

内分泌功能检查

（一）垂体功能：

FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml.一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm，PRL为171±38ng/ml；d=5～10mm 206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml.巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。

需指出：目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL（MW25000），而不能测定大/大大分子（MW5～100000）PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症（occult hyperprolactinemia），即大/大大分子高催乳素血症。

（二）卵巢功能检查：E2、P降低、T升高。

（三）甲状腺功能检查：HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。

（四）肾上腺功能检查：HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。

（五）胰腺功能检查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时，应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。

泌乳素功能试验

（一）泌乳素兴奋试验

1.促甲状腺素释放激素试验（TRHtest）：

正常妇女1次静注TRH100～400μg，15～30分钟PRL较注药前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

2.氯丙嗪试验（Chlorpromazine test）：

氯丙嗪经受体机转，阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能，促进PRL分泌。正常妇女肌注25～50mg后60～90分钟血PRL较注药前升高1～2倍，持续3小时。垂体肿瘤时不升高。

3.灭吐灵试验（Metoclopramide test）：

该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30～60分钟，PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

（二）泌乳素抑制试验

1.左旋多巴试验（L-Dopa test）：

该药为多巴胺前体物，经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2～3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

2.溴隐亭试验（Bromocriptine test）：

该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5～5.0mm后2～4小时PRL降低≥50%，持续20～30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显，而GH、ACTH下降幅度低于前两者。

治疗

1、随访：对特发性高催乳素血症、PRL轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时，可不必治疗，应定期复查，观察临床表现和PRL的变化。

2、药物治疗：

① 溴隐亭：为非特异性多巴胺受体激动剂，可兴奋多巴胺D1和D2受体，抑制催乳素的合成分泌，是治疗高催乳素血症最常用的药物。一般每天2.5—5mg可降低PRL水平、抑制溢乳、恢复排卵，但少数患者需每日12.5mg才见效。对无垂体肿瘤的高催乳素血症患者，不必长期用药，一般一年后停药，观察PRL情况，再做处理。

② 诺果宁：若溴隐亭副反应无法耐受或无效时可改用诺果宁。本药是选择性多巴胺D2受体激动剂，副作用更少。

③ 维生素B6：作为辅酶在下丘脑中多巴向多巴胺转化时，加强脱羟基氨基转移作用，与多巴胺受体激动剂起协同作用。临床用量可达60—100mg，每天2—3次。

3、手术治疗：垂体腺瘤如无视神经压迫症状不必手术。但垂体肿瘤产生明显压迫及神经系统症状或药物治疗无效时，应考虑手术治疗。经蝶窦手术是最为常见的方法，开颅手术少用。术前可用溴隐亭使肿瘤减小，减少术中出血。手术后要观察PRL水平和垂体的其他功能状况。

4、放射治疗：放疗适用于药物治疗无效或不能坚持和耐受、不愿手术或因其他禁忌症不能手术及手术后患者的辅助治疗，一般不单独使用。近年兴起的γ刀技术也被应用于垂体肿瘤的治疗。放疗会影响瘤体周围的组织，从而有可能影响垂体功能，诱发其他肿瘤，损伤周围神经等。

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