alk

医学名词

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

生理学

ALKcDNA含有29个外显子。全长ALK蛋白含有1620个氨基酸，预计分子量为177千道尔顿

（kDa）。254个氨基酸激酶结构域由1123至1376位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。

在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用；在果蝇中发现ALK 以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定；人类视网膜中检测到ALK 蛋白质。

ALK发现

EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。

非小细胞肺癌中唯一驱动突变

2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。

其中一组研究人员开发了逆转录病毒 cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少。

ALKoma

ALK融合基因的产物是分子量为80 kD的融合肿瘤蛋白，其转化细胞的能力已得到公认。P80NPM-ALK通过使大鼠纤维母细胞发生锚非依赖性（anchorage independent）生长，增殖率明显增高；此外，它还可使Ba/F3细胞转变为IL3非依赖性。通过逆转录病毒将NPM-ALK转染小鼠骨髓细胞，这些小鼠随之发生了T细胞和B细胞性大细胞淋巴瘤。

尽管因npm的独特功能P80NPM-ALK在细胞核内有集聚现象，但NPM对于ALK的转化作用并不是必需的，因为有研究发现：其他基因与ALK基因发生融合，也可激活ALK，虽然这些肿瘤蛋白未在核内集聚，仍可使细胞发生恶性转化。这一发现与临床上一些现象完全吻合：多种涉及ALK基因的染色体易位，均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。故这一组疾病又被称为ALK阳性淋巴瘤或ALKoma

鉴定非小细胞肺癌中的“驱动激酶”

同时，另一组研究人员采用磷酸化蛋白质组学方法，确定了191个非小细胞肺癌细胞系，和肿瘤样本中磷酸化酪氨酸的特点，从而鉴定出ALK是非小细胞肺癌中的“驱动激酶”。

因此，两组研究分别采用两种不同方法确定了ALK易位，这在常见恶性实体瘤中尚属首次。

流行病学数据

美国肺癌突变联盟报告称在901例患者中，采用ALK分离检测时， ALK阳性占8.3%的腺癌（较年轻，女性和从不吸烟者较多）。此外，研究人员采用包含9种已知的EML4-ALK融合转录物，和ALK RNA水平的多重逆转录聚合酶链反应，检测大规模筛选4500例非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋组织后，报告了3.2%的ALK阳性率。

回顾性组织库研究显示，ALK基因重排非小细胞肺癌的发生约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。ALK基因重排非小细胞肺癌患者往往是年轻人（确诊时大约50岁），和从不吸烟者（约70%-75%），或少量吸烟者。绝大多数表现为腺癌，且无性别倾向。与有EGFR突变的患者相比，ALK阳性患者确诊时中位年龄较为年轻（分别为61和57岁），从未吸烟者或少量吸烟者所占比例较高（一生＜100支香烟；48%对比67%）。

ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学正在不断进展，并且未来的比较性研究应控制可能影响预后的临床和患者特征。

检测方法

荧光原位杂交（FISH）

ALK分离荧光原位杂交检测，是ALK诊断检测最终获得FDA批准，用于检测ALK基因重排非小细胞肺癌，连同克唑替尼™获得美国批准的基础，也是目前经临床验证的ALK检测方法。该检测可对FFPE组织进行，这也是绝大多数肺癌组织的处理方式。此外，要进行分离荧光原位杂交没有必要知道特定融合伴侣，因此，标准分离荧光原位杂交方案将允许在非小细胞肺癌以外检测ALK基因重排。

靶向治疗主要依赖于可发现有问题分子变化的经验证的检测，特别是当分子变化构成一小亚组患者时。理想情况下，检测应是高度灵敏和特异的，成本相对较低且在大部分诊断实验室中可行。荧光原位杂交在肿瘤中常规用于检测在软组织和血液系统恶性肿瘤中发挥了重要作用的染色体易位，包括ALK阳性ALCL诊断。

免疫组织化学法（IHC）

虽然荧光原位杂交法目前被认为是诊断ALK阳性非小细胞肺癌的标准，但免疫组织化学法有希望作为一种快速经济的方法成为全球病理实验室常规筛选和诊断的首选。类似于荧光原位杂交，IHC需要从FFPE组织块切取一张未染色的切片，只要至少含有一些存活的肿瘤细胞群。IHC可成功检测各种不同肿瘤标本，包括FNA细胞块。免疫组织化学法的主要挑战是在ALK基因重排非小细胞肺癌中ALK融合蛋白表达水平低。这最有可能是由于在ALCL的NPM-ALK蛋白生成中，EML4启动子相比于核磷蛋白启动子转录活性较弱。D5F3是一种很有前景的用于检测非小细胞肺癌中ALK基因重排的兔单克隆ALK抗体，在最新报告中显示有较高的灵敏度和特异性。

ALK阳性

来自CAP、国际肺癌研究协会，和分子病理学协会的当前草案版本指南建议，在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。由专家意见小组制定的当前国家综合癌症网络指南建议反映，对没有具体指明EGFR突变和ALK基因重排的所有腺癌、大细胞和非小细胞肺癌患者进行的检测，并对检测结果符合患者采取靶向治疗。

全国各地天气预报查询

上海市

云南省

云南省

云南省

云南省

云南省