Cowden综合征

病症名称

Cowden综合征(Cowden’s syndrome)又称多发性错构瘤综合征，是一种少见的遗传性疾病。错构瘤这一术语是1904年由Albrecht首次使用，意思是在发育中出现错误而形成的肿瘤。此种息肉可以是正常组织的异构现象，有一种或几种组织过度生长的肿瘤。Thomson等人认为，错构瘤是非肿瘤性局限性肿瘤样增生，包括以异常和紊乱方式排列的正常组织。本征为胃肠道多发性息肉伴有面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳突样病变。发病年龄为13～65岁，以25岁前多见，男女之比为1:1.5。本征合并恶性肿瘤的发生率高达40%，主要为乳腺癌、甲状腺癌等。

发展历史

1963年Lloyd和Dennis等，首先报告一种全身各脏器多发化生性和错构瘤性病变的疾患，并以最初被报告的患者家族之姓——Cowden命名。其后，Weary又提出多发性错构瘤综合征的概念。这2种命名一直沿用至今。

病因与病理

本征病因目前尚无定论，因有约1/3的患者在家族内发生，按常染色体显性遗传，故一般认为属先天性疾患，但其遗传背景尚未明确。1981年Ruschak报道本征可见免疫系统异常，表现为T淋巴细胞缺乏和功能低下。1985年小森报告，患者肢端血淋巴细胞分类。OKT3、OKT4和具有辅助功能的淋巴细胞比正常人显著降低，组织相溶抗原复合物HLA、A2、B53例患者中有2例相一致，也提示本征的免疫异常及其遗传背景。1989年Violaine等也报告了T淋巴细胞功能低下及减少，且从免疫组织学上研究了牙龈、子宫的活检组织，发现本征组织免疫力亦低下，推测这可能是肿瘤性病变频率高的原因。此外因上皮生长因子(EGF)具有促进皮肤、消化道黏膜、乳腺、甲状腺等上皮细胞增生的作用，所以Carlson推测EGF局部产生增加或受体细胞的感受性亢进与本征病变有关。

临床表现

1．消化道病变：本征消化道病变的发生率很高，欧美报道为35%～70%，日本报道为94%。其发生部位据1987年Chen报道为胃36%、小肠31%、结肠60%；铃木报道的则更高，为食道67%、胃89%、小肠67%、结肠100%。

(1)大肠：息肉主要分布于直肠、乙状结肠、降结肠，结肠的其余部分亦可发生。呈大小不等的半球状，密集分布，呈群生貌，亦可见到多个结肠孤立性息肉。且常与幼年性息肉、脂肪瘤样息肉、直肠平滑肌瘤、结节样淋巴样增生及肠腺癌等共存。

(2)食道、胃、小肠：食道息肉多为白色扁平小隆起，类似于糖原的棘皮症(glycogenicakantosis)；胃内有直径为1.0～30.0mm、呈丘疹样大小不等的息肉，表面为正常黏膜，多发于幽门至胃底，息肉间黏膜凹凸不平；全小肠可见多发性息肉，以十二指肠为最多。

2．消化道外病变：

(1)皮肤黏膜病变：发生率极高，好发于面、颈部，如口周、鼻孔、耳轮、前额部，为多发性扁平隆起性小丘疹。口腔黏膜、牙龈多见细小的圆石样丘疹、疣状小丘疹。有时可见舌体肥厚增大、龟裂、阴囊舌等。四肢末端除见丘疹外，尚有点状半透明的凹形角化性和小圆石样病变。其他皮肤病变有白斑、黄色肿瘤、咖啡牛乳色斑，亦有少数合并恶性黑色素瘤、扁平上皮癌、基底细胞癌、肉瘤等。

(2)甲状腺：约70%的患者可见甲状腺病变，其中以甲状腺肿胀及腺瘤多见，还可有甲状腺炎及甲状舌骨囊肿，偶尔见青少年发生甲状腺癌者。

(3)乳房：女性约80%合并某些乳房病变，以纤维性及囊肿性为主，如纤维腺瘤等。还可有乳头、乳晕畸形。约30%的患者合并乳腺癌，往往呈双侧性，发病年龄较低。

(4)其他：全身各系统可出现性质各异、程度不等的病变，因而症状和体征更为多样化而变得复杂，如卵巢囊肿、子宫肌瘤、膀胱癌、骨囊肿、病理性骨折、手指畸形、意向震颤、运动协调障碍、思维迟纯、动静脉畸形、房间隔缺损、二尖瓣闭锁不全、视网膜神经胶质瘤、白内障、耳聋、急性骨髓性白血病、糖尿病、甲状旁腺瘤、肾上腺囊肿、自身免疫性溶血、重症肌无力、T淋巴细胞系统免疫不全等。

检查

1．钡剂灌肠造影：可发现结肠内有多发性息肉。黏膜线显示为粗糙的波浪形，平面上的黏膜残迹的轮廓为一系列杂乱无章的踪迹；或者在黏膜基底部形成特征性的黏膜带。

2．内窥镜检查：可做纤维结肠镜或乙状结肠镜检查，发现结直肠内有多发性息肉存在。

3．病理学检查：大肠息肉可证实为错构瘤。除此之外，消化道病变在病理学上还可见炎性及化生性改变，但不是本征的特征。

诊断

根据本征的特征，结合钡剂灌肠造影和内窥镜检查，发现结直肠内的多发性息肉，再经病理活检证实为错构瘤病变，即可确诊。

1983年Salem在研究了46例患者的皮肤黏膜病变后，提出以皮肤、口腔病变为主，以肢端角化症为次的诊断标准。具体如下。

1．主要的临床标准：①皮肤表面丘疹；②口腔黏膜乳头状瘤。

2．次要的临床标准：①肢端角化症；②掌角化症。

3．有Cowden综合征的家族史：

(1)确诊为Cowden综合征所具备的条件是：主要临床标准中的2条均具备；或主要临床标准中的任何1条再加上次要临床标准中的任何1条；或主要临床标准中的任何1条加上Cowden综合征的家族史；或次要标准之2条加上Cowden综合征的家族史。

(2)极有可能为Cowden综合征所需具备的条件是：主要临床标准中的任何1条或次要临床标准中的任何1条再加上Cowden综合征的家族史。