Hedgehog信号通路

由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体

Hedgehog (Hh) 信号分子是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体，作用范围很小，一般不超过20个细胞。在脊椎和无脊椎动物的诸多发育过程中，Hedgehog信号通路控制细胞命运、增殖与分化，该信号通路被异常激活时，会引起肿瘤的发生与发展。该信号蛋白诱导不同的细胞命运依赖于Hh信号分子的浓度。和其他形态生成素（morphogen）一样，它的产生在时间与空间上受到严格控制。Hedgehog在细胞内是以前体（precursor）形式合成与分泌的，之后在细胞外发生自我催化性降解，然后在N端不同氨基酸残基位点发生胆固醇化和软脂酰化修饰(palmitoylation),从而制约其扩散并增加其与质膜的亲和性

释义

哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成 Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能。

Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个跨膜区的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened 编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶体水解后，就形成转录抑制子，抑制下游靶基因的转录。Smo是Hh信号传递所必须的受体。在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo可导致Hh 靶基因的活化；基因Smo突变时，可出现与Hh 基因突变相同的表征。

发现参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci/Gli、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli、Fu起正调控作用，Cos 2、PKA起负调控作用。Gli蛋白家族成员是较大的多功能的转录因子，属于C2 H2型锌指结构蛋白。

在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Gli蛋白在蛋白酶体(Proteasome)内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使 Gli蛋白与PKA及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。Hh-Gli通路可以诱导Ptc的转录，形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录。在正常时，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh结合Ptch后释放Smo来阻断Ptch蛋白的功能，并通过潜伏的Gli 家属转译因子激活转译靶分子。 Gli蛋白可以通过与Su(fu)蛋白的抑制物的结合来调节。

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