抗癌基因

基因类型

抗癌基因是近年来才发现的一类基因。原癌基因参与正常的细胞分裂和分化的调控，体细胞的激活可致使癌基因的显性变化，如突变的ras基因在其野生型等位基因存在时具有显性表型，转位的c-myc基因对其未重排的等位基因是显性的。然而，一般来讲，调控生长和分化的基因能够显示相反的类型：只有在野生型中才能观察到维护正常生长类型的调节功能。任何突变或重排都将趋于使这样的基因失活，导致生长控制的丧失。由于野生型等位基因能够阻止这些突变，它们在细胞水平是隐性的，具这种特性的所谓的隐性癌基因又称为肿瘤阻遏基因或抗癌基因。

组成结构

抗癌基因亦称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或隐性致癌基因（recessive onco-gene）。该类基因之存在可抑制细胞恶变，其丢失或失活（二倍体细胞中二个等位基因都失活）情况下促进细胞癌变。首次被鉴定出的是抗癌基因 Rb（Retinoblas-toma），它是从人的视网膜细胞瘤中鉴定出的人类肿瘤抑制基因，位于人染色体13q14上，其产物为plo5Rb，定位在细胞核内。Rb二个等位基因的丢失或失活与人视网膜细胞瘤发生有关。Rb表达不仅在视网膜细胞瘤中，也存在于其它组织中。已知的尚有野生型P53基因（定位在人染色体带17P13）、 Wilms’肾癌中的WT1等。通常认为抗癌基因参与细胞增殖的负调节，也将这类基因称为生长抑制基因。

主要测试

肉瘤癌细胞试验

科学家用一批老鼠做试验，把肉瘤癌细胞注入老鼠体内，结果发现有一只老鼠活了下来，那只老鼠经过四代。发现有2000只老鼠具备抗癌能力，提取其中老鼠的白细胞注入普通老鼠体内，发现普通老鼠也具备了此功能。人群中也有百分之六到百分之十五的人具有这种抗癌功能，这就很好解释为什么有些癌症患者可以康复的原因。科学家正准备做人体的试验，但部分分析说人的结构比老鼠复杂，有可能产生排斥反应，但科学家认为，器官移植已经很少出现排斥现象了，这说明人类抗癌治癌有望。

成视网膜细胞瘤模型

儿童肿瘤——成视网膜细胞瘤是抗癌基因活动的最富有特征性的模式。在这种以遗传或散发式发生的肿瘤中，成视网膜细胞瘤基因即是隐性癌基因，正常情况下它可阻遏成视网膜细胞的恶性转化。根据knudson所提出的“两次碰撞”假说，具家族性病发危险的成员继承了一个已损伤的非功能性基因。在这样的成员中，第二次“碰撞”是体细胞突变，使剩余的正常等位基因失活。而具散发性成视网膜细胞瘤的个体，则遭受了破坏两个等位基因的两次体细胞突变。最近，研究者们已将这个假说推进了一大步，成功地对成视网膜细胞瘤基因Rb-1进行了分子克隆和性质分析。现已确定成视网膜细胞瘤基因位于第13对染色体的长臂。许多研究人员运用限制性片段长度多态性技术，通过已在第13对染色体(13q)上鉴定了一些多态区的DNA探针，对肿瘤DNA和其正常DNA进行比较，证实在肿瘤细胞中，纯化的Rb-1基因区遗传基因常常丢失。通过DNA印迹杂交技术，用多态性探针鉴别了母系和父系染色体，其遗传物质的丢失却明显是杂合性的丢失。结果显示了在13q发生一特异的杂合性丢失，并且在具家族性成视网膜细胞瘤病人的肿瘤细胞中仍存在的Rb-1等位基因均来自患病的父亲。这个发现支持这样的推测，即在继承了一套坏的成视网膜细胞瘤基因拷贝的个体中，需要体细胞突变(在这个例子中为基因丢失)以推进其癌变进程。以后，通过用对13q特异的DNA探针所做的工作表明不仅是有丝分裂重组，而且染色体丢失和复制，都是通过体细胞机制而发生遗传物质的丢失。

产生种类

其它家族性肿瘤中的抗癌基因

在家族性成视网膜细胞瘤和几乎所有显性遗传的肿瘤综合症中都出现了相似的类型。在过去的几年中，已定位了这些家族性肿瘤的许多病发位点，包括Wilm′s瘤、几种形式的多内分泌肿瘤、结肠息肉瘤、Ⅰ型和Ⅱ型神经纤维瘤及家族性肾癌。在已检查的每个例子中，这些病人的肿瘤DNA显示了具近相应家族性癌基因的标志的杂合性丢失。每一癌基因位点都已被定位于特定的染色体区域，显示了多种具Rb-1特性的癌基因的存在。

散发性肿瘤中的抗癌基因

尽管具显性遗传肿瘤的病人在所有肿瘤病人中并未占大部分，但这些病人的分子遗传学对散发性肿瘤仍是非常适用的。首先，在乳腺癌、肺癌、胃癌和膀胱癌中都观察到了特异类型的杂合性丢失。如上所述，这种分子损伤是隐性癌基因的特点。由于这些肿瘤的每一种，都具有不同的杂合性丢失的染色体位点，预示很可能存在大量抗癌基因。像在结肠癌的肿瘤中，散发性的病例有时显示与同种癌症家族性形式相同的染色体位点的杂合性丢失(在这个例子中为5g)。这意味着散发性肿瘤可能是由引起这种肿瘤家族性形式的同一基因的分子损伤所诱发的。

研发进展

当我们提到不留情面可置人于死地的癌症，往往首先认为流氓无赖的恶棍癌细胞入侵原本健康的人体器官，只要我们找到可准确清除或杀死恶棍癌细胞的“警察武器”，就可以一劳永逸的预防和治愈癌症。尽管近年来，癌症治疗在全球医学界和科技界的积极努力下，取得重要进展，但迄今为止，药物靶向治疗癌症不仅不能“赶尽杀绝”癌细胞，反而使其产生耐药性，而且“猛药”往往导致人体严重的负面效应，甚至对人体造成不可挽回的损失。愈来愈多的研究显示，我们的身体和疾病之间存在着“串通一气”的紧密联系，为癌细胞的成长繁殖提供了基础环境和藏身之地，犹如土壤和种子之间的关系。欧盟第七研发框架计划（FP7）提供300万欧元资助，总研发投入430万欧元，由欧盟6个成员国奥地利（总协调）、匈牙利、德国、西班牙、捷克和意大利，数10家科研机构、大学、医院和制药企业组成的欧洲OPTATIO研发团队。试图通过干扰癌细胞周围环境“土壤”的方式，找到治愈癌症的新疗法，彻底解决人类对癌症的恐惧。

OPTATIO研发团队选择多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）作为治疗的研究对象，多发性骨髓瘤属于影响白血细胞的癌症，欧盟和美国每年新诊断病患超过5万例。研发团队首先从建立癌细胞的“种子”与“土壤”的“共同培养”（Co-Culture）试验分析平台做起，癌细胞周围的微环境包括组织细胞、骨髓细胞、血管细胞和免疫细胞，同癌细胞有着“千丝万缕”的传递生物化学信号联系，尽可能进行切合实际病患的复制。可有效测试癌细胞“种子”药物和微环境“土壤”抑制药物产生的反应，并自动以数据和成像的方式给出分析结果。

研发团队利用一线临床医生提供的数百份病患采样和制药界提供的数千份药品化合物，分别进行综合的分析比对反复试验，发现两种来自海洋天然有机物的激酶抑制剂（Kinase Inhibitors），具有阻塞多发性骨髓瘤癌细胞的微环境酶化作用，有望在2014年底进行药物的I期临床实验。

相关报告

已有几个实验室报导了人Rb-1基因的分子克隆。该位点相当大，长约200Kb，由27个外显子所组成，由该基因所转录的mRNA编码一个110KD的磷蛋白。所有已检查过的细胞类型都表达Rb-1基因。拥有这种基因使得该领域的研究人员能够分析家族性或散发性成视网膜细胞瘤中病理损伤的分了特征。首先，在几乎所有已检查的肿瘤中，Rb-1mRNA或者缺少，或者大小不正常。在这些肿瘤中，常可观察到mRNA的小的缺失或突变，它们或改变mRNA的阅读框架，或导致不正常的拼接。有趣的是，相似的Rb-1损伤在骨肉瘤中也可发生。将一野生型基因拷贝转移到成视网膜细胞瘤细胞株的细胞中则直接表明了Rb-1基因阻遏肿瘤发生的能力。这些结合正常Rb-1基因的肿瘤细胞在体外具有较低的生长速率，当注射到裸鼠时不再发生肿瘤。这就表明了Rb-1的抗癌基因表型。

Rb-1产物pp110Rb是一种有趣的蛋白质，它在细胞周期中显示了非常有趣的行为。在G1期，大部分pp110Rb分子是非磷酸化的。在S和G2期，所有的pp110Rb分子都变得磷酸化，并且通常是在多个位点上的磷酸化。一些DNA肿癌病毒编码的蛋白质产物只结合pp110Rb的非磷酸化形式，很可能是通过细胞内Rb-1某因产物的这种结合，而介导由这些病毒所进行的转化。这表明Rb-1蛋白质的未磷酸化形式是活化的形式，pp110Rb很可能作为进入S期的载体的一部分而起作用。

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