NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌

泛耐药肠杆菌科细菌

NDM-1(New Delhi metallo-β-lactamase 1, I型新德里金属卜内酰胺酶)泛耐药肠杆菌科细菌，对大多数抗菌药物包括β一内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物具有广泛耐药性，仅对多勃菌素和替加环素敏感，给临床感染治疗带来很大困难。

感染发现

含NDM耐药肠杆菌科细菌个案最先发现于一名来自印度的瑞典病人，他于2008年曾前往印度新德里。首宗死亡个案则于2010年确认，病人在返回比利时前，曾于巴基斯坦接受治疗。

传播机制

Yong等最早于2008年1月在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现产NDM-1肠杆菌科细菌，该菌株对包括碳青霉烯类的所有β一内酰胺类抗菌药物耐药。研究发现这株细菌携带可产生一种新型金属β一内酰酞胺酶基因blaNDM-1。

美国CDC在2010年7月宣布，在美国3个州发现了3例产NDM-1的菌株，分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。

结构特点

产NDM-1的主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他细菌还有不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、变形菌、弗氏柠檬酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等。NDM-1由blaNDM-1基因转录翻译形成，可水解碳青霉烯类，属于金属β一内酞胺酶。碳青霉烯酶指能水解碳青霉烯类导致其MIC值升高耐药的β一内酰胺酶，包括A，B， D 这3类。

其中A类和D类活性位点含丝氨酸，称为丝氨酸酶，A类包括SME 1-3， IMI 1-2，NMC-A，KPC 1-4及GES2-6等，主要介导高水平耐药，但可被克拉维酸和三哇巴坦抑制；主要存在于肠杆菌科，少数存在于铜绿假单胞菌（GES-2）。

D类包括OXA-23-27, OXA-40, OXA-48,OXA-50-51、OXA-55、OXA-58, OXA-60, OXA-62等，主要存在于鲍曼不动杆菌，通常介导低水平耐药，对碳青霉烯类和超广谱头孢菌素类水解能力较弱，大部分不能被克拉维酸和乙二胺四乙酸（EDTA）抑制，其中OXA-48水解能力最强。B类活性位点依靠Zn2+，称为金属β一内酰胺酶。

该类酶水解能力较强但可被EDTA抑制且不能水解氨曲南。基于结构与Znz+亲和力、水解活性等特点，可把金属β-内酰胺酶进一步分为B1, B2, B3三亚类。

其中，IMP, VIM, GIM, SPM-1等属于金属β一内酰胺酶B1类，因NDM-1具有独特的HXHXD基序，属于金属β-内酰胺酶B2类。

NDM-1与这些可转移金属β一内酰胺酶B1类相似性较少，与其相关性最好的是VIM1 /VIM2，而同源性仅有32.4%。通过对NDM-1结构进行分析，推算出NDM-1由269个氨基酸组成，相对分子质量约27500，其活性状态为单体，成熟多肤等电点为6.9 0酶动力学结果显示：与IMP-1和VIM-2比较，NDM-1与青霉素、头抱吠辛及头抱咪肪具有紧密的结合力，但与碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南和美罗培南的结合力不如IMP-1和VIM-2。

耐药性

Yong等的研究显示：K. pneumoniae OS-560重组菌上的blaNDM-1位于一个180kb的质粒上，该质粒同时携带有ara-2、 ereC、 aadAl、cmlA7和blaCM等45个耐药基因，分别介导对利福平、红霉素、庆大霉素、氯霉素及头抱菌素的耐药。转移结合实验证实了该质粒转移至受体菌E. coli J53。由于从同一患者分离的大肠埃希菌中也检测出了bIaNDM-1，所以推测该基因能在不同菌属中传递（从肺炎克雷伯菌到大肠埃希菌）。

临床特点

产NDM-1细菌感染的易感人群包括：入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等人群。主要感染类型包括泌尿道感染、医院肺炎、呼吸机相关肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌治疗无效，特别是碳青霉烯类治疗无效，需要考虑产NDM-1细菌感染的可能，应及时采集临床样本进行细菌检测。卫生部推荐产NDM-1酶细菌的病原学诊断包括表型筛查、表型确认和基因确证3个步骤。

分布范围

含NDM耐药肠杆菌科细菌个案已在多个国家及地区呈报，包括澳洲、奥地利、加拿大、比利时、法国、德国、日本、荷兰、挪威、阿曼、瑞典、新加坡、台湾、英国及美国。大多数病人染病前曾到过印度次大陆的医院。

症状

NDM是一种，可以使碳青霉烯类和其他β-内酰胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的细菌通常会对多种抗菌药物呈抗药性，限制治疗方法，并导致严重的临床感染，难以治理。大部分含有NDM 的细菌可用多粘菌素和替加环素两种抗生素治疗。

病人感染后可能没有病征，但亦可能危及生命甚至致命，风险程度视乎身体哪一部分受感染，以及病人的整体健康状况。

感染案例

2010年8月在安大略省发现第一株菌，其携带者在印度接受过医疗护理。荷兰于刚从印度归来的两名患者中发现2株产NDM-1的肺炎克雷伯菌。

澳大利亚也发现一名刚从孟加拉进行肺炎治疗者携带产NDM-1大肠埃希菌。

2013年10月16日，香港卫生署卫生防护中心公共卫生化验服务处证实一名25岁男子含New Delhi metallo-β-lactamase-1（NDM-1）泛耐药肠杆菌科细菌， 2013年10月7日去世。

该名病人居于香港，本身健康良好。他于2013年9月21日到访广东省，在2013年9月27日因交通意外导致头部重伤，入住当地医院，其后于10月4日转送香港韦尔斯亲王医院接受进一步治疗。病人于10月7日逝世。

病人的肛门采样样本经公共卫生化验服务处证实，含NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌。

他的同行者及家居接触者均没有出现感染病征。个案已交由死因裁判官跟进调查。这是香港发现的第34宗NDM泛耐药肠杆菌科细菌个案。

治疗研究

产NDM-1细菌同时具有多种耐药机制，对青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类、氨基糖普类、氟喳诺酮类等广泛耐药，因此抗菌药物的治疗选择非常有限，有关感染治疗的临床研究非常缺乏，尚无设计良好的前瞻性临床研究结果，且无疗效肯定的治疗方案。2010年9月中国颁布了《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》，对该类细菌感染的诊治有重要的参考价值。

《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》指出：

对轻至中度感染者，一般情况下仅单用如氨基糖普类、氟哇诺酮类、磷霉素等敏感抗菌药物即可;必要时也可联合应用两种抗菌药物，如氨基糖普类联合环丙沙星、磷霉素联合环丙沙星等；

对于经上述治疗仍无效者可选用替加环素、多戮菌素；对重度与严重的感染，需根据药敏测试结果，选择敏感或相对敏感的抗菌药物联合用药，如替加环素联合多勃菌素、或联合磷霉素、或联合氨基糖昔类，碳青霉烯类( MIC ＜4mg/L)联合氨基糖普类、或联合多豁菌素、或联合氟哇诺酮类等。

除积极抗菌治疗外，还需要去除感染的危险因素、加强对症支持治疗，如及时拔出导管、引流脓肿、协助排痰、治疗糖尿病、纠正粒细胞减少、提高患者免疫力等，上述手段对感染治疗均具有重要作用。治疗期间尚需严密观察患者治疗反应，并及时根据药物敏试结果及临床治疗反应调整治疗方案。

预防措施

香港卫生防护中心发言人表示，正确使用抗生素及注意个人卫生，尤其是手部卫生，对预防NDM类细菌株的出现和交叉传播至为重要。

医疗机构与医务人员需高度重视细菌耐药与院内感染防控工作，提高抗菌药物的合理使用水平，加强产NDM-1细菌的监测工作，及早发现产DM-1细菌感染并及时加以控制，同时医务人员严格执行手卫生规范，隔离疑似或确诊产NDM-1细菌感染或定植患者，以预防耐药菌传播。

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