细胞色素P450

细胞色素P450（cytochromeP450或CYP450,简称CYP450）代表着一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。根据氨基酸序列的同源程度，其成员又依次分为家族、亚家族和酶个体三级。细胞色素P450酶系统可缩写为CYP，其中家族以阿拉伯数字表示，亚家族以大写英文字母表示，酶个体以阿拉伯数字表示，如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人类肝细胞色素P450酶系中至少有9种P450与药物代谢相关。

发现发展史

1958年，这些细胞色素在肝脏细胞微粒体中被发现。这个细胞色素家族的成员在进化路途中（从细菌到人类）的所有生物体中都存在。在原核生物中，CYP的功能具有可塑性，而真核生物中它们的功能是不同的，哺乳动物CYP是膜的组分，参与生物合成和许多生理有效物质的代谢，除了在骨骼肌和成熟红血球之外所有的器官和组织中都有发现，而且这些细胞色素是参与催化生物转化，例如外源的代谢物质（药物，毒素，环境污染等。人类基因组中存在不同的CYP基因，其中约有1/4的代谢功能还不是很清楚。俄罗斯医学科学院Myasoedova认为，在一定条件下CYP能够产生活性氧（ROS），最近在线粒体中也发现微粒体细胞色素P450的类似物，CYP同样在其他组织的线粒体中被发现，包括脑。推测它能导致线粒体功能紊乱、细胞凋亡，还可能参与了一些疾病的发生，比如帕金森综合症。

研究意义

细胞中，细胞色素P450主要分布在内质网和线粒体内膜上，作为一种末端加氧酶，参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程。近年来，对细胞色素P450的结构、功能特别是对其在药物代谢中的作用的研究有了较大的进展。研究表明细胞色素P450是药物代谢过程中的关键酶，而且对细胞因子和体温调节都有重要影响。

命名

自1987年推行统一命名方案(nomenclature)以来到1996年，共经过四次修改与增补内容日趋完善。

简而言之，细胞色素P-450超家族依次可分为家族、亚(或次)家族和酶个体3级。一般命名通则如下:细胞色素P-450缩写成CYP(小鼠和果蝇用Cyp)CYP(Cyp)正体表示酶，CYP(Cyp)斜体表示相应的基因。根据酶蛋白一级结构中氨基酸的同源homology程度区分:同源度<40%者则归入不同的家族family，家族用阿拉伯数字表示如CYP1、Cyp1。每一家族进一步被区分为亚家族subfamily。在哺乳动物的亚家族中同源性>55%被归入同一亚家族，并用大写英文字母(或小鼠和果蝇用小写英文字母表示)如CYP1A(Cyp1a)。最后在同一亚家族内根据酶被鉴定的先后顺序，用阿拉伯数字编序用于区分不同的酶个体，如CYP1A1(Cyp1a1)。

制备原理

CYP参与药物代谢的总反应式可用式表达：

DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]

含铁离子的P450与药物分子结合，接受从NADPH—P450还原酶传递来的一个电子，使铁转变为二价亚铁离子；随之与一分子氧、一个质子、第二个电子结合，形成Fe2+OOH●DH复合物，它与另一个质子结合，产生水和铁氧复合物（FeO）3+●DH。（FeO）3+●与氢原子（来自DH）分离，形成一对短暂的自由基，氧化型药物从复合物中释放，P450酶再生。

分布情况

CYP在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中。已发现几乎1000种CYP广泛分布于各种生物机体内，在生理上有功能意义的就有约50种，根据氨基酸序列的统一性分为17个家族和许多亚家族。氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内相同达55%以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；在同一亚家族的当同工酶则再以阿拉伯数字表示。

在写法上，CYP表述酶蛋白或mRNA，cyp则表示编码酶蛋白的基因。

药理作用

肝脏的细胞色素P450系统在药物的代谢中起着重要作用，它将药物由疏水型转化为更易排泄的亲水型。生物转化反应一般可分为细胞色素P450依赖的I相和II相结合反应。

CYP1,2,3家族约占总肝P450含量的70%，并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达,CYP3A约占总肝P450的30%,CYP2约占20%,CYP1A2占13%,CYP2E1占7%,CYP2A6占4%,CYP2D6占2%。在大量的组织内，包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素P450。

已清楚药物的肝外代谢对体内药物总的降解起一定的作用。胃肠道内的生物转化是非常重要的，因为它可降低口服药物的生物利用度。遗传多态性、酶抑制、酶诱导及生理因素均可引起细胞色素P450活性的改变。这有一定的临床含意，因为这会引起药物药代动力学的改变，导致药物效能改变，因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致药物的相互作用。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象，涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CPY3家族中的7种重要的亚型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亚家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亚型，而对于CYP2A，CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型，约占肝内CYP450总量的28.8%，是参与口服药物首过效应的重要酶系，研究主要集　中在CYP3A1，CYP3A4亚型。

7种重要的CYP450亚型常用代表药物

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