类风湿因子

以变性IgG为靶抗原的自身抗体

类风湿因子(rheumatoid factor, RF)是以变性IgG的Fc片段为靶抗原的自身抗体。类风湿关节炎淋巴结，关节滑膜、扁桃体淋巴滤泡和骨髓等。B淋巴细胞的激活，尤其CD5+B淋巴细胞是产生IgM-RF的主要细胞。

类风湿因子理化性质和生物学特征

RF检测由 Erik waaler在1940年首次报道，1948年Rose再次描述，因此又叫“ Waaler Rose test”。常见的RF有lgE型、lgA型、lgG型和lgM型，RF可以是五种免疫球蛋白中的任何一种类型，其中IgM型最常见，而且具有高凝集、易于沉淀的特点，故临床上主要测定IgM-RF。IgG-RF和 IgA-RF也相对较常见，但用凝集法往往检测不出，需采用酶联免疫吸附试验和放射性免疫试验。类风湿关节炎中IgG特征性的Fc片段多糖终点末端半乳糖残基缺失，血清中和滑膜液中均可见到。Fc片段糖基化在许多生物功能中都需要，但却不会影响Fc片段与IgM-RF的结合。RF可增强lgG与其存在于免疫复合物中抗原的亲合力，或通过直接将IgG结合在一起介导免疫复合物的形成。两种情况都可以顺序激活补体，诱导趋化因子如C5a释放，然后通过C5a受体共同作用吸引炎症细胞进入炎症组织。

RF的产生原因可能是由于病毒、支原体等持续感染刺激机体产生了抗体IgG，当抗原与抗体形成复合物，使自身的IgG变性，变性的lgG又成为新的抗原，促使机体再产生抗IgG的抗体（即抗抗体），这种抗变性IgG的抗体即为类风湿因子。RF可见于多种系统性自身免疫病和感染性疾病，也可在健康人群中检测到。常见于类风湿关节炎，干燥综合征及混合性冷沉淀球蛋白血症。在类风湿关节炎患者中60%~80%可以检测到RF，在干燥综合征和混合性冷沉淀球蛋白血症中也有70%左右的阳性率。有5%正常人，尤其老年人RF可阳性，且随年龄的增长，阳性率可增高，年龄超过75岁的老年RF假阳性率可达2%~25%。正常人产生的RF与类风湿关节炎产生的RF具有不同的细胞基础和致病性，CD5+B细胞是自然发生RF的细胞基础，外周血、淋巴结以及扁桃体淋巴滤泡是合成自然发生RF的主要部位，可调节免疫反应、激活补体及清除免疫复合物等。

类风湿因子的实验室检测

RF的检测最初采用致敏绵羊红细胞凝集试验(Rose- waaler法)进行检测，最常采用lgG吸附的胶乳颗粒凝集试验；但此法的灵敏度和特异性均不高，而且只能检出血清中的lgM类RF。lgG类和lgA类RF则需要用RIA或ELISA等方法检测。

1.胶乳凝集试验 RF是一种主要发生于类风湿关节炎患者体内的抗人变性IgG抗体，可与lgG的Fc段结合。将变性lgG包被于聚苯乙烯胶乳颗粒上，此致敏胶乳在与待测血清中的RF相遇时，即可发生肉眼可见的凝集，称胶乳凝集试验。其原理为将变性lgG包被于聚苯乙烯胶乳颗粒上。

2.ELISA法在用热凝集变形IgG包被聚苯乙烯反应液体的微孔中，加入待测血清，如有RF存在，则相互结合，随后再加入酶标记热凝集变性的lgG与之反应，在加入底物后即可显色。根据显色程度可判断有无RF存在及其水平，此为双抗原夹心ELISA法。

3.免疫比浊法免疫散射比浊法检测类风湿因子的原理是当包被有人IgG球蛋白/绵羊抗人IgG球蛋白的含有类风湿因子的标本与抗原抗体复合物的聚苯乙烯颗粒进行混合后，立即会发生颗粒凝集现象。检测样品光线随着悬浊液浓度发生了散射的改变，在仪器中显示的散射光强度样本中类风湿因子的含量，从而，把检测结果与已知浓度的标准品进行对比分析，这样可以把某个样本中类风湿因子的含量确定下来。比浊法是近年来开始使用的一种RF测定方法，其操作自动化强、重复性好，对一些规模大、标本检测量多的单位来说，应用自动化分析仪进行测定RF有测定速度快、结果准确、重复性好等优点，因而在国内得到了较多的应用。

正常参考值

血清中RF呈阴性，稀释度

类风湿因子检测的影响因素

1.EDTA：采用贝克曼库尔特全自动生化分析仪(Beckman Coulter Synchron)类风湿因子检测方法，1.5mg/ml EDTA浓度可导致升高180U/L，致使EDTA抗凝血浆标本不适用此试验。

2.标本稳定性：采用lgG包被乳胶比浊法检测，血清在4℃保存16h可使38份丙肝病毒阳性标本中的12份类风湿因子滴度升高，9份原来阴性者转为阳性。

3.放疗：在一些采用放射治疗的恶性肿瘤患者中可检测到类风湿因子。

4.吸烟：在年轻的吸烟者中可检测到类风湿因子。

升高

1.自身免疫疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病等。

2.急性病毒性感染，如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等。

3.慢性细菌性感染，如结核病、细菌性心内膜炎等。

4.寄生虫感染，如疟疾、血吸虫病等；

⑤某些肿瘤。

类风湿因子的临床意义

RF阳性不仅见于类风湿关节炎，还可出现于多种疾病及少数正常人体内，尤其是老年人。类风湿因子阳性可见于其他风湿性疾病、蛋白代谢、遗传异常，以及有慢性抗原刺激的其他疾病如系统性红斑狼疮的阳性率达30%，硬皮病阳性率为27%左右，结节性多动脉炎、慢性肝炎、肝硬化、结核以及气管炎、慢性支气管炎，特别是并发阻塞性肺纤维化的患者，也会有一定数量的阳性。在2%的正常人及5%~10%老年人RF也可以阳性，但结果呈低效价；类风湿关节炎患者的子女，也有部分人也可查到类风湿因子阳性，但他们并没有类风湿关节炎的表现；不同原因引起的高球蛋白血症、麻风、锥虫病、病毒感染、心肌梗死、亚急性细菌性心内膜炎、阵发性夜间血红蛋白尿、异体肾移植、传染性单核细胞增多症、多次输血、多次预防注射、白血病等偶尔也可查到类风湿因子阳性。

RF在类风湿关节炎患者中的检出率很高，RF阳性支持早期类风湿关节炎的倾向性诊断，如对年轻女性应进行类风湿关节炎和风湿热间的鉴别；而对非活动期类风湿关节炎的诊断，需参考病史。但RF也像ANA一样，并不是类风湿关节炎独有的特异性抗体。在SLE患者均有50%RF阳性，在其他结缔组织病如SS、硬皮病、慢性活动性肝炎及老年人中均可有不同程度的阳性率。

1.风湿性疾病引起的类风湿因子类风湿关节炎、原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、多肌炎/皮肌炎以及进行性硬皮病均可伴RF阳性，尤其是类风湿关节炎，滴度往往比非风湿性疾病高，除有IgM-RF外，往往IgG-RF和IgA-RF均为阳性。类风湿因子在血清中滴度升高，常与类风湿关节炎患者处于疾病活动期，病程长或有关节以外表现相关，病情得到控制或缓解后，类风湿因子降低。所以临床上可将类风湿因子作为判断疾病活动性和药物治疗效果的一项指标。IgM-RF可在类风湿关节炎有临床表现前几年就存在于患者血清中，且血清中高滴度RF的“正常人”，要警惕发生类风湿关节炎的高度危险性。多种风湿病性疾病RF均可出现阳性，诊断这类疾病一定要结合病史、查体和其他免疫学检查。

血清中含有高滴度的IgM型类风湿因子的患者，较血清类风湿因子阴性的患者关节病变更严重。IgG和IgM型类风湿因子的存在与关节外的损害，如类风湿血管炎和类风湿结节相关。lgG是感染等原因诱导的免疫应答中的主干抗体，这些抗体与相应抗原结合时会发生变性；此外，在炎症等病理条件下滑膜或其他部位可能产生不正常的IgG；这些变性lgG就构成自身抗原，刺激免疫系统产生各种抗lgG抗体。滑膜液中的lgG类RF与变性lgG结合而形成中等大小的免疫复合物，比血清中的IgM类RF更具有致病意义，因为这一类免疫复合物易于沉积在关节滑膜等部位，可激活补体，形成慢性渐进性免疫炎症性损伤。

2.非风湿性疾病引起的类风湿因子慢性感染性疾病（如结核、亚急性心内膜炎和梅毒等），病毒感染性疾病（如肝炎、EB病毒感染、传染性单核细胞增多症及HIV感染等），高球蛋白血症性疾病（如混合性冷球蛋白血症和高丙球蛋白血症性紫癜），寄生虫感染（如疟疾、弓形虫病和锥虫病等）等疾病虽然RF阳性，但通常滴度比较低，一般为单纯的 IgM-RF，很少有IgG-RF和lgA-RF，阳性持续的时间比较短。风湿性疾病外周血细胞常有不同程度的减少，而引起RF阳性的其他非风湿性疾病除病毒感染外，其他一般有增高或出现分类比例异常。非风湿性疾病进一步检查其他自身抗体，如ANA一般都为阴性或其滴度较低。

3.非疾病引起的类风湿因子一些老年人或体质较弱的人体格检查时发现RF阳性，但一般滴度较低、重复化验变化不大，针对这些人只需定期随访观察。

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