nm23基因

肿瘤转移抑制基因

肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型，nm23基因是研究较多的转移抑制基因。nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能，nm23在分化良好的肿瘤中呈高水平表达，且nm23基因表达与淋巴结转移呈负相关，与无病生存期，整个生存期呈正相关，因此检测nm23基因的表达高低，可以作为判断肿瘤有无转移的一个重要指标。

内容简介

肿瘤浸润转移是一个复杂而有序的过程，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质与脉管内，直至在远端适宜组织中克隆生长。近十年来的研究表明，肿瘤的转“移与转移基因激活或转移抑制基因，失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果。。Soble认为凡是能抑制肿瘤转移形成的基因均可命名为转移抑制在因(MetastasisSuppressorgene)。肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型，nm23基因是研究较多的转移抑制基因。nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能，nm23在分化良好的肿瘤中呈高水平表达，且nm23基因表达与淋巴结转移呈负相关，与无病生存期，整个生存期呈正相关，因此检测nm23基因的表达高低，可以作为判断肿瘤有无转移的一个重要指标。

基因及表达

nm23基因是美国国立癌症研究所的Steeg等1988年从7个转移潜力不同的K-1735鼠黑色素瘤细胞株中用消减杂交分离克隆成功的，它在低转移细胞株中的表达强度是高转移细胞株内的10倍，表明nm23基因在高转移肿瘤中表达降低。进一步研究发现，在人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q。3、21、3，nm23-H1、nm23-H2不仅是RNA为两个完全不同的基因，它们受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切。

最新进展发现了nm23-H2基因与myc基因之间的功能性连接。基于对nm23蛋白产物的细胞定位及某些结构特征的研究，认为nm23蛋白，象myc蛋白产物一样是个转录因子，Postel等研究了一种myc转录的重要调节物一多肽PUF，该多肽可以与c-myc启动子特异区域相结合，Postel及同事由Hela细胞克隆了PUFcDNA，发现它的核苷酸序列实际上与人nm23-H2序列一致，并且，一系列的生化及免疫学研究也证明了PUF与nm23-H2蛋白的一致性，同时也表明该蛋白通过与启动子序列特异地结合使myc与它的上游启动子区域构成的DNA序列在体外转录，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的一个重要调节基因。细胞死亡时，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。

表达产物及功能

人的nm23-H1和nm23-H2基因都编码由152个氨基酸所组成的17KD蛋白，其中nm23-H1和nm23-H2的氨基酸序列同源性达88%，而且其氨基酸序列在疏水性和电荷上是高度保守的，有94%的氨基酸组成是相同的。nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK是一类广泛存在的酶，它通过一种乒乓机理将5'NTP的一磷酸基因转移到5'NDP上，而使蛋白变为活性状态，它被认为至少参与两个在肿瘤和发育上起重要作用的功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导，微量的聚合和解聚需要由NDPK介导的转磷酸作用所提供的GTP，因此，nm23蛋白的改变。

一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺缍体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，进而促进肿瘤的发展，另一方面它可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程。NDPK的第二个功能是在信号转导过程中使GDP还原为GTP，从而使G蛋白激活，可以设想nm23以这种方式能调节大量的G蛋白介导的细胞信号传导反应，进而参与发育和肿瘤的发展。

基因与肿瘤转移

乳腺癌是最常见的妇科肿瘤，在我国其发病率呈上升趋势。steegPS等研究了nm23基因表达与乳原癌转移和预后的关系，首先在17份肿瘤标本中应用原位杂交技术检测nm23RNA含量，发现来自有淋巴结转移病人的瘤细胞，均含有低水平的nm23RNA，75%无淋巴结转移病人的瘤细胞，含有较高水平的nm23RNA，余下25%无转移病的的瘤病人的瘤细胞含低水平的nm23RNA，同时又为雌性激素受体阴性和组织学上的低分化，后二个特点被认为是肿瘤侵袭性的指标，这些结查提示nm23基因的低表达，可用来鉴定无淋巴结转移肿瘤中的高转移潜能的亚群，进一步在71例原发性乳腺癌患者中，应用Northern印进杂交和免疫细胞化学的方法研究了nm23基因的表达，结果表明nm23在分化良好的肿瘤高水平表达，nm23表达与淋巴转移呈负相关，与无病生存期，整个生存期呈正相关，认为nm23基因的产物，在抑制表型中起重要作用。

据Nakayama等研究报道，nm23低表达与人胃癌的转移密切相关，nm23已在胃癌、骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、肠癌等具有转移潜能的肿瘤细胞中呈低表达，在大肠癌中nm23在低表达与肿瘤状态和远距离转移紧密相关，因此，检测nm23表达程度可以判断肿瘤有无转移，对临床治疗具有普遍意义，国外已在91年开展这项常见检查，国内也会相继开展。

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