肿瘤转移抑制基因

生物学术语

肿瘤转移抑制基因是指一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制具有促进转移作用的蛋白，从而降低癌细胞的侵袭和转移能力的一类基因。

简介

凡是能抑制肿瘤转移形成的基因均可命名为转移抑制基因。肿瘤抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的恶性表型；而肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型。目前已经分离出几种能抑制肿瘤转移的基因如nm23、TIMP和WDNM1等。

研究过程

1988年，美国国立癌症研究所Steeg等发现，在7株具有不同转移能力的鼠K-1735黑色素瘤细胞中，有一段基因其mRNA水平与肿瘤细胞的转移呈负相关，并且在低转移的癌细胞株中mRNA水平高出高转移细胞10倍之多。他们把这一基因暂定为nm23。以后在啮齿类动物肿瘤转移模型、细胞转染实验中，也证明了nm23mRNA水平与转移抑制表型密切相关。

进一步研究发现，在人基因组中有两个亚型nm23基因，分别表示为nm23-H1和nm23-H2。nm23-H1基因定位于17号染色体着丝点附近约p11-q11间。研究表明，nm23-H1和nm23-H2不仅为两个完全不同的基因，而且分别受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA水平似乎与肿瘤细胞转移关系更为密切。人的nm23-H1和nm23-H2蛋白与鼠的nm23-1蛋白均为由152个氨基酸组成的17000蛋白质，其中nm23-H1和nm23-H2的氨基酸序列同源性达88%，而且其氨基酸序列在疏水性和电荷上是高度保守的。

nm23蛋白与两类蛋白高度同源：一类是果蝇的Awd蛋白；而另一类是大鼠、粘菌的NDPK(核苷酸二磷酸激酶)的氨基酸序列。人的nm23蛋白与Awd蛋白的氨基酸序列有77%～78%是相同的，Awd蛋白在果蝇胚胎以后的发育上起重要调节作用，如Awd基因突变或表达降低，将导致果蝇的许多组织器官的畸形分化和翅盘细胞的死亡。据此推测nm23蛋白可能是正常组织发育所必须的，如果nm23蛋白失活或减少将导致一种有利于畸形分化和肿瘤转移的紊乱状态。Nm23-H1与大鼠NDPK的同源性达89%，而nm23-H2与大鼠和粘菌NDPK的同源分别达97%和61%。研究认为nm23蛋白可能是控制细胞增殖的转录因子。

后来Biggs和Steeg等证明果蝇的Awd蛋白是一种NDPK。随后Gilles等报道人红细胞NDPK是由A、B两种亚基所组成，其中A亚基与nm23-H1蛋白的氨基酸序列完全相同，而B亚基则与nm23-H2蛋白的氨基酸序列相同，从而证实了nm23蛋白产物就是NDPK。

NDPK是一类广泛存在的酶，它通过一种乒乓机制将5′NTP的γ-磷酸基因转移到5′NDP上，使蛋白失活，NDPK至少有两大功能：首先，微管的聚合和解聚需要由NDPK介导的转磷酸作用所提供的GTP，因此nm23蛋白的改变，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺缍体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍形成，促进肿瘤的发生、发展；另一方面它可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而使G蛋白激活。因为G蛋白位于细胞膜上，与接受许多激素和生长因子信号密切相关，当激素和生长因子与受体结合时，G蛋白起着传递信号的作用，这一过程需要能量，G蛋白通过降解GTP生成GDP产生能量，而NDPK又使GDP还原，因此可以推知nm23蛋白以这种方式来调节大量的G蛋白，介导细胞信号传导，进而参与发育和肿瘤的发展。

Pazzatti等曾发现ras基因转染大鼠胚胎成纤维细胞，时能形成有转移性的肿瘤细胞；而且ras与Ela共同转染的REF则仅有致癌性，无转移性，说明Ela基因能抑制ras基因激活的癌细胞的转移。用Northern印迹杂交和原位杂交技术分析转染的REF细胞中nm23 mRNA水平，结果表明，ras与Ela共转染的REF细胞中nm23mRNA水平明显高于ras基因单独转染的REF细胞mRNA的2～7倍。而且Southern杂交表明这两种REF细胞的限制性片段长度多态性分析，RFLP图谱及其杂交强度完全一致，说明nm23基因在这两种REF细胞中没有出现扩增、缺失和重排。因而Ela基因抑制ras激活的REF癌细胞转移，可能是通过促进细胞内nm23基因的表达而实现的。

研究恶性肿瘤nm23表达，对诊断转移和估计预后有积极意义。应用nm23探针检测71例原发性乳腺癌中nm23 mRNA水平，发现高分化肿瘤的nm23 mRNA水平高，而淋巴结转移灶的nm23 mRNA则呈低水平，而且nm23 mRNA水平和整个生存率成正比，由此提示，nm23表达与乳腺癌淋巴结转移及预后相关，nm23在肿瘤转移抑制表型中起重要作用。

在已发生远处转移的结直肠癌患者中，nm23基因缺失已被不同的实验室证实。Cohn等对21例手术时无远端转移的结直肠癌患者做了前瞻性研究。这21例患者中有11例经Sourthern印迹证实存在nm23-H1基因缺失，经过25个月的跟踪，结果8例(8/11)发生了远端转移；10例无nm23-H1基因缺失者只有2例发生了转移。另外还发现在已发生转移的结直肠癌组织中，nm23基因除了常出现缺失外，还可发生其它类型的基因突变。可见nm23基因突变的检测可以做为预测结直肠癌转移的一项客观指标。

采用免疫组化技术研究原发性肝癌组织中NDPK的表达，可以推测nm23蛋白在肝癌转移中的作用。有结果显示，原发灶NDPK表达明显低于癌旁组织，而转移灶NDPK的表达比原发性更低，NDPK的表达不仅与原发性肝癌的转移呈明显的负相关，同时也是一种独立的肝癌转移标志。由此推知，nm23基因的异常表达在肝癌转移过程中很可能发挥重要作用。另外，对人类黑色素瘤组织中nm23RNA含量检测发现，恶性黑色素瘤nm23RNA含量差异较大，但明显高于良性黑痣。Nm23基因表达的减少与恶性黑色素瘤的转移复发有一定关系。

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