乙酰化修饰

化学操作

人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。好比打仗需要不同的兵器，蛋白质执行不同的任务需要进行不同的“变异”，一旦蛋白质“被嫁接”上一种叫“乙酰基”的基团，它就“被修饰”成了乙酰化蛋白质。人体内还有几十种甚至上百种“修饰”，比如磷酸化修饰、甲基化修饰，乙酰化修饰只是其中之一。

发现

乙酰类修饰的研究已经有40年的历史，但是研究一直停滞不前。这主要与乙酰化蛋白质比较隐蔽，不容易被发现有关。2009年，复旦大学研究团队通过通量化的蛋白质研究和不同物种的代谢通路研究，成功发现了大量非细胞核的乙酰化蛋白质。在他们研究之前，人类在人体肝脏细胞中仅仅发现了76个乙酰化蛋白质，他们的研究发现了超过1000个乙酰化蛋白质。

从76个到1000多个，当中900多个“新发现”好似一片“新大陆”，带出一系列有关乙酰化蛋白质革命性的研究成果，其中最重要的成果就是研究团队首次在全世界发现，乙酰化对代谢的调控功能，这种代谢功能的载体就是蛋白质中的负责能量转化的酶。

2010年2月19日出版的国际权威期刊《Science》杂志同时发表了两篇题为《代谢酶的乙酰化协调碳源的利用和代谢》和《蛋白赖氨酸的乙酰化调控》文章，展示了复旦大学在生物医学研究领域的最新成果。并配发评论认为，中国科学家进行的这项研究，开辟了生命代谢研究的新领域，为开发调控代谢的药物研究提供了新的思路，为包括肿瘤在内新的治疗手段发展提供了可能。而且，细胞蛋白、代谢酶等大量非细胞核蛋白的乙酰化修饰，都是在研究中首次得到确认。

这项研究也表明，教科书中关于代谢调控内容将有可能被改写，乙酰化修饰的概念将可能成为代谢调控新内容。

新陈代谢是生命现象的最基本特征。我国科学家一项最新研究，深入揭示了生命的物质基础——蛋白质的“乙酰化”作用新机制，从而发现了生物体同外界不断进行能量交换过程中的奥秘。

这项研究由复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室领衔完成。据该研究室赵世民教授介绍，“乙酰化”是改变蛋白质功能最主要的修饰方式之一。蛋白质在执行生命复杂的调控和信息传递功能过程中，需要在蛋白质分子链上接上某种分子或分子团，以改变蛋白质的功能，称之为“蛋白质的修饰”。如果蛋白质的分子链上嫁接上一个乙酰基分子，则称为“乙酰化”修饰。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制。

早在四十多年前，科学家就发现了蛋白质“乙酰化修饰”现象，但对其功能认识很局限，主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面。复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室在熊跃、管坤良两位教授的领导下，经过赵世民、雷群英等科学家的潜心研究，欣喜地发现生命代谢过程中的蛋白质“乙酰化修饰”现象远远比人们原先认识的广泛得多，极可能影响着细胞生理状态下各个方面的广泛修饰。

譬如，在人体的肝脏细胞中，人们原先认为只有76个蛋白质具有“乙酰化修饰”现象，通过这项研究，我国科学家发现了有1000个蛋白是被乙酰化修饰的，超过900个都是新发现的。这一发现改写了教科书上的传统概念，对深入研究乙酰化修饰具有里程碑意义。

与此同时，这项研究还发现，“乙酰化”普遍修饰“代谢酶”，并且可以调节代谢通路及代谢酶的活性。蛋白质的“乙酰化”还具有很高的功能特异性，如在代谢器官（如肝）中“代谢酶”被高度乙酰化，而在白血病中参与肿瘤发生的“信号通路蛋白”则被高度乙酰化。

此外，这项研究还发现，“乙酰化”的调控作用在生命体新陈代谢过程中普遍存在，从低等的原核细胞到包括人在内的高等哺乳动物，都存在“乙酰化修饰”现象。因此，可以认为这一过程是在生命进化进程中极为保守的。

中国科学院院士、上海交通大学 BioX研究院院长贺林认为，人体80%左右的疾病都是代谢病，我国科学家这项研究有助于人们进一步了解人体疾病的本质，为人们针对不同疾病开发临床新药提供了一系列“遐想”。生物医学研究院的主要任务，就是面向老百姓的健康和治病中的科学与技术问题，通过以转化医学为目标的研究，为老百姓疾病的防诊治提供新的理论依据、技术和方法、医疗和诊治手段。

意义

乙酰化修饰功能主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面。但是，复旦科研人员通过通量化的蛋白质组研究和不同物种的代谢通路研究发现，在生理状况下，存在着大量非细胞核的蛋白被乙酰化修饰。他们这些具有重大意义的发现包括：

（1）蛋白质的乙酰化修饰不是少数，极可能影响着细胞生理状态下各个方面的广泛修饰，这对科学家未来深入研究这一领域，无疑具有突破性的里程碑意义。

（2）首次发现了乙酰化修饰普遍存在于人体的代谢酶之中，并且调节代谢通路及代谢酶的活性。据相关专家介绍，由于蛋白质修饰后的调控功能与各类药物在人体中的效用发挥息息相关，这一新发现，将为现实生活中各类药物或维生素的使用提供重要的依据。

（3）复旦科研人员还发现，乙酰化对代谢的调控发生在从低等原核细胞到包括人在内的高等哺乳动物翻译后修饰过程，因此，可以认为这一过程是在生命进化进程中极为保守的。

（4）另一个重要发现是，蛋白质的乙酰化具有很高的功能特异性——在代谢器官（如肝）中代谢酶被高度乙酰化，而在白血病中参与肿瘤发生的信号通路蛋白也被高度乙酰化。据介绍，这一最新发现指明，人们应该针对不同的疾病或不同的组织功能筛查乙酰化修饰蛋白质图谱，从而有可能以不同的蛋白质修饰特性与特点指导有关疾病临床新药的研发，使未来的药物更加能够针对“病灶”、“对症下药”，从长远来看，复旦的这一发现将为百姓的健康带来更多的福音。换言之，该项最新研究成果除了具有开拓性的科研意义外，还将为药物研发的打开新思路。

（5）鉴于人体80%疾病与代谢有关，《Science》杂志的评论认为：该研究为开发调控代谢的药物提供了新的思路，为包括肿瘤在内的新的治疗手段的发展提供了可能。这一发现为代谢类疾病的药物研发提供了重要依据和全新的思路。人类有80%的疾病是代谢疾病，如果能通过调控乙酰化从而调整代谢的速度，那么就意味着可以调控疾病。

作用

调节人体内某种代谢酶，可控制糖尿病。通过调节人体内一种名叫“PEPCK1”的代谢酶可有效控制葡萄糖浓度，该项成果将为糖尿病干预与治疗带来新的希望。

“PEPCK1”的代谢酶可有效控制葡萄糖浓度，该项成果将为糖尿病干预与治疗带来新的希望。国际顶尖学术期刊Cell系列刊物《分子细胞》（Molecular Cell）杂志刊登了这项研究最新成果。记者昨从复旦大学获悉，这项成果由复旦大学生物医学研究院赵世民教授带领其团队经三年多艰辛工作才完成。

据介绍，人体内氨基酸等非葡萄糖营养物质转化为葡萄糖的过程叫做“糖异生”，正常情况下人体会根据需要自动转换葡萄糖，PEPCK1是控制人体细胞糖异生过程的关键酶，其重要作用是，通过糖异生通路将其他能量物质转化为葡萄糖，如果PEPCK1的活性过高将会导致血液中葡萄糖的浓度上升而诱发糖尿病。因此严格调控PEPCK1的活性是控制糖尿病的有效手段。

获美国普渡大学博士学位的赵世民教授2006年回国后，主要从事代谢失调与疾病相关性的研究，在蛋白质乙酰化修饰，代谢中间产物调控细胞信号通路等方面取得了突破性进展。这回赵世民教授带领他的学生蒋文卿博士等为寻找这一“有效手段”展开多年艰苦工作。他们的研究成果表明，今后科学家可以通过药物改变人体内这一系列酶的活性来控制血液葡萄糖浓度的高低，进而有效地防治糖尿病。

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