劳氏肉瘤病毒

1910年，那时刚刚了解，每个个体细胞都通过分裂来自其他细胞；癌细胞的分裂方式与正常细胞完全一样，不同之处在于它们往往肆无忌惮地侵入正常的组织屏障。那时也刚刚认清，某些传染病是由一些小得在光学显微镜下看不见、并能通过细菌通不过的超滤器的生物所引起。这些生物称为滤过性“毒物”或病毒。就在那时和那时前后，现代生物学尚未建立，人们还不能设想看不见的病毒与癌细胞的自行其是的生长之间会有什么关系。 而就在这个时候，洛克菲勒研究所30岁的研究人员劳斯进行了一些实验，这些实验乍看起来有点生拉硬扯。他用一只母鸡身上的恶性结缔组织（肉瘤）制成无细胞滤液，并把它接种入健康的鸡体内。结果是够令人惊讶的，接受滤液的个体也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。滤液中的致病原（今知为劳斯氏肉瘤病毒1号）可通过鸡体或受精卵而传播。 实验的成功使劳斯受到鼓舞并继续进行研究。他证明其他母鸡体内来源于骨、软骨、或血管等组织的肿瘤也可以由无细胞滤液传播。值得注意的是，每种滤液在接种后都丝毫不爽地引起原来的肿瘤。 在劳斯的发现之后，许多研究工作者试图用同样的方式传播小鼠和大鼠的肿瘤。结果全是阴性的。大部分研究人员认为，应当由此得出结论，劳斯的鸡肿瘤实验只是一些罕见的例外，无助于了解哺乳动物肿瘤的成因。 1932年，Shope发现了一种野生棉尾兔的皮肤肿瘤（乳头状瘤）可借助无细胞滤液传播。劳斯对此很感兴趣，不久以后他即证明，这些肿瘤虽然不能无限生长，过一段时间后还会自然消退。然而，在某些条件下，尤其是在接触了少量的单独应用时毫无效力的化学性致癌因子之后，它们也会恶变。 把这些实验联系在一起考虑，劳斯第一个想到了正常细胞之变成癌细胞不一定是个突然的过程。与雅典娜从宙斯头上出生时就全身披挂不同，那些原来作为整体一部分的身体细胞可以通过若干步骤，逐渐变成独立的自行其是的癌细胞。劳斯把这个过程称为“肿瘤进展”，在这过程开始时，潜在的癌细胞处于“休眠”状态。被化学因子、病毒或激素刺激唤醒之后，他们就采取一种更加无法无天的生活方式。 劳斯关于肿瘤进展的发现很快在许多实验系统内得到证实。另一方面，他的病毒理论则备受怀疑。一般认为，病毒病都具有传染性，而癌症不能传染；这种说法如此根深蒂固，所以人们往往把各种病毒原性肿瘤解释为不可思议的例外。劳斯氏肉瘤被视为鸟类的疾病，与哺乳动物无关；肖普氏乳头状瘤虽是哺乳动物的肿瘤，但属于良性肿瘤；1930年代Bittner虽然发现了一种经乳传播的病毒能引起小鼠的乳腺癌，但已知在该肿瘤的发生中是遗传与激素因素在起作用，而且一般认为，与这些因素相比，病毒只起次要的作用。 到1950年代，情况有了迅速改变。肿瘤病毒研究成了现代肿瘤研究的中心领域。由于微生物遗传学的发展，病毒概念本身也得到重新认识。人们认识到，某些病毒能将部分自身的遗传物质注入细胞内而不杀死细胞或抑制其增殖。这样引入的病毒物质事实上可以整合到受体细胞的基因物质中，并且其行为就如同新的遗传因素一样。病毒感染能引起某些细胞特性的永久性改变。重新认识了病毒概念之后，就有可能了解肿瘤如何将正常细胞循规蹈矩的行为改变为特见于癌细胞的恶性增生。与此同时，许多能引起哺乳动物恶性肿瘤的病毒被发现。1951年，Gross发现引起小鼠白血病的病毒，此后又与两位女科学家（Stewart及Eddy）分离出一种能在多种不同的哺乳动物身上引起多种肿瘤的新病毒（多瘤病毒）。1960年后，又分离出12种以上新的病毒类型。这时已确知，肿瘤病毒在试管内与正常细胞接触很短一段时间后即可使正常细胞转变为癌细胞。这就为直接研究人类细胞的癌变开辟了一条新路，而以前在活体上无法进行这种研究。非常有意义的是，以前认为与哺乳动物无关的劳斯病毒在某些条件下也可以引起许多不同哺乳动物的癌症，甚至能使培养的人类细胞癌变。尽管还不清楚病毒用什么方式引致癌症，但可以指出，病毒决不像一个点着干草堆就逃走的顽童，病毒引起的肿瘤细胞具有恶性行为，病毒自身的部分遗传物质似乎对此负责。

从劳斯作出他的发现，直到这发现在现代实验癌症研究中占据支配地位，这一过程几乎长达半个世纪。反之，哈金斯关于肿瘤和某些激素关系的发现几乎立即付诸实用，他的发现文明世界的一些重症癌症病人身上试用，使病人多年多方受益，摆脱部分症状。乍看起来，劳斯与哈金斯的贡献似乎性质完全不同。但是，他们也有共同之处。它们都涉及这样的问题：癌细胞是否完全自行其是，不受机体调节机制的约束？还是它仍在一定程度上保留正常细胞的反应能力？劳斯指出有一些肿瘤细胞并非自发地生长，而是在病毒或化学因子等外来影响下才生长的。哈金斯发现其他肿瘤细胞同样地依赖于某些体内的自然激素。他开始研究正常狗的前列腺，发现其生长及功能受雄性激素的刺激，并为雌性激素所抑制。这是人类前列腺癌激素疗法的起点，这疗法的依据是下述假定：人类前列腺对激素的反应实质上与狗相同，前列腺癌的细胞可保持正常细胞的部分对激素反应能力。这种推理启发了这样的疗法：切除睾丸以除去雄性激素及/或用雌性激素以拒抗之。 除治疗前列腺癌之外，哈金斯又用激素治疗人类的乳腺癌。但是，这种疗法的临床价值有限，因为乳腺癌细胞常常失去它们恶变前所具有的对激素的反应能力。即使这样，这种疗法也使以前不治的病人症状缓解，寿命延长。 在阐明肿瘤是无法无天这种特性的原因及其局限性方面，没有比劳斯和哈金斯更为出色。劳斯博士：你发现了第一个可引起动物实质肿瘤的病毒，从而开辟了一个研究肿瘤与病毒关系的新领域，这一领域不但对了解肿瘤成因，而且对了解正常细胞如何转变成肿瘤细胞也十分重要。哈金斯在实验动物体内正常细胞和新生物细胞对激素的依赖性方面作出了许多基本发现，以及它们被立即用在临床上以治疗前列腺癌病人和乳腺癌病人，这些都使整个文明世界的晚期癌症病人过上许多年积极有为的生活。

roussarcoma virus是一种逆转录病毒，其RNA的基因组上gag和pol基因有1bp重叠，因此pol阅读框架有-1移位。在合成病毒蛋白质时有两种情况，一是合成完gag蛋白后终止密码子处于终止并解离；另一是完成gag蛋白合成后发生-1移位，紧接着pol蛋白质合成，形成两个蛋白连在一起的多蛋白，然后再由蛋白酶将两蛋白切开。gag编码病毒的结构蛋白，要求量大，pol（逆转录酶）要求量小，串联的多蛋白质合成只占5%，因此逆转录酶的合成只有gag蛋白的1/20.