急性播散性脑脊髓炎

急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）是特发性中枢神经系统脱髓鞘病的一种，儿童多见，但亦可发生于任何年龄。依据国际儿童多发性硬化研究组（International Pediatric MS Study Group, IPMSSG）的定义，ADEM是急性或亚急性起病的伴有脑病（行为异常或意识障碍）表现的、影响中枢神经系统多个区域的首次发生的脱髓鞘疾病。典型的ADEM是单相病程，预后良好，复发型和多相型要注意与多发性硬化鉴别。

疾病分类

ADEM分为单相型、复发型和多相型，详见诊断部分。

疾病病因

ADEM是少见病，年发病率为0.2-0.8/10万，80%的患者发生在10岁以下的儿童，成人可发生，但罕见。70-93%的患者发病数周前有感染或疫苗接种史。Torisu等报道15岁以下的儿童发病率为0.64/10万，平均发病年龄5.7岁，男: 女为2.3: 1。Tselis 等报道疫苗接种后的发病率为：post-measles ADEM 1:1000到1:20,000，麻疹疫苗接种后发病率最高。ADEM的发生是年龄相关的，儿童更多见，原因不明，可能与儿童CNS髓鞘发育不成熟或免疫应答与成人不同有关。医源性因素也可导致ADEM的发生，如肾移植、应用脑组织提取物、试验治疗AD的Aβ42疫苗，在Aβ42疫苗试验过程中，6%的患者出现ADEM，而安慰剂组未出现。

病理改变

ADEM的主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓有播散性的脱髓鞘改变，脑室周围的白质、颞叶、视神经较著，脱髓鞘改变往往以小静脉为中心，小静脉有炎性细胞浸润，其外层有以单个核细胞为主的围管性浸润，即血管袖套，静脉周围白质髓鞘脱失，并有散在胶质细胞增生。ADEM与MS病理上的区别：ADEM的炎性病灶从小血管周围放射状延伸，而MS的病灶多为不连续性；其次ADEM的吞噬细胞围绕在小血管周围，而MS的吞噬细胞围绕在斑块周围；再次，MS病灶的边界多清晰，而ADEM者病灶边界模糊。到疾病后期MS者出现星型细胞反应伴有纤维胶质增生，而ADEM无此表现。

免疫病理机制

目前的证据表明ADEM是自身T细胞激活导致针对髓鞘或其它自身抗原的一过性自身免疫反应。具体有可能与以下机制相关：一是分子模拟假说，病前常有病毒感染和疫苗接种支持这一理论，分子模拟假说认为病原和宿主结构的部分相似诱导T细胞激活，但不足以使其耐受；动物试验发现给健康动物注射髓鞘蛋白成分可诱发急性、慢性或复发缓解型的脑脊髓炎(EAE)。二是中枢感染作为触发因素的假说，中枢神经系统感染后继发自身免疫反应，感染造成血脑屏障破坏，导致中枢相关的自身抗原释放入血，经淋巴器官加工处理，打破T细胞的耐受，导致针对中枢的变态反应。三是细胞因子的影响，在ADEM患者的脑脊液中发现IL-4、IL-10、TNF-α升高，外周血中髓鞘反应性T细胞数比正常人增高十倍以上，产生IFN-γ的CD3+的T细胞数量增加，而产生IL-17的CD4+的T细胞数并不升高，后者在MS患者中可显著升高。四是抗体的作用，在ADEM患者血清中可检测到髓鞘碱性蛋白（MBP）抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体，后者在儿童更多见，经治疗后MOG抗体多消失，若持续存在，患者最终多转变为MS。

临床表现

ADEM多发生在病毒感染后的2天到4周，少数发生在疫苗接种后，部分患者病前无诱因。临床上患者表现为多灶性神经功能异常，提示中枢神经系统广泛受累，可出现单侧或双侧锥体束征（60-95%），急性偏瘫（76%），共济失调（18-65%），颅神经麻痹（22-45%），视神经炎（7-23%），癫痫（13-35%），脊髓受累（24%），偏身感觉障碍（2-3%），言语障碍（5-21%），并且多伴有意识障碍；发热和脑膜刺激征亦常见，继发于脑干损害或意识障碍的呼吸衰竭发生率为11-16%。另外，ADEM较其它中枢神经系统脱髓鞘病更容易出现周围神经病，在成人患者较突出，一项研究发现约有43.6%的ADEM伴有周围神经病。在IPMMSG的定义中要求患者必须有脑病的表现，即精神异常、认知障碍或意识障碍，以往的研究总结脑病的发生率为42-83%，新定义可能会导致一部分漏诊，但却容易排除那些容易转变为多发性硬化的患者。急性出血性白质脑炎(Acute hemorrhagic leukoencephalitis)，也称为Weston-Hurst病，是ADEM的超急性变异型，表现为急性、快速进展的、暴发性炎性出血性白质脱髓鞘，多在1周内死于脑水肿，或遗留严重后遗症。

辅助检查

脑脊液正常或表现为细胞、蛋白增多，病毒PCR检测阴性，OB多为阴性，或一过性阳性，24小时鞘内IgG合成率增高。影像学特点：MRI是最重要的诊断工具，T2和FLAIR相表现为片状的边界不清的高信号，多发、双侧不对称。病灶累及广泛，包括皮层下、半卵圆中心、双侧半球的灰白交界、小脑、脑干和脊髓。丘脑和基底节常受累，病灶多不对称。胼胝体和脑室旁白质较少受累，这些部位病变更易出现在MS。 11-30%的患者可出现强化病灶。ADEM的头颅MRI病灶有四种形式：多发小病灶（<5mm），弥漫性大病灶可类似肿瘤样伴有周边水肿和占位效应，双侧丘脑病变，出血性病变，四种形式可单独出现，也可合并出现。有脊髓症状的患者80%脊髓MRI可发现病灶，可为局灶或节段性，但多数为较长脊髓节段（>3）甚至为全脊髓。随访MRI发现37-75%的患者病灶消失，25-53%的患者病灶改善，IPMSSG建议ADEM患者发病5年内应至少进行2次随访以排除MS和其他疾病。

诊断

由于缺乏特异性的生物标记，ADEM的诊断建立在临床和影像学特点上。在临床上，双侧视神经受累、皮层症状和体征、周围神经受累、意识状态改变、认知功能障碍，脑脊液细胞数增多、OB阴性或阳性后很快转阴，均支持ADEM的诊断。国际儿童多发性硬化研究组在2007年制定了新的诊断标准如下，临床符合：首次发生的急性或亚急性起病的多灶受累的脱髓鞘性疾病，表现为多症状并伴有脑病（行为异常或意识改变），激素治疗后症状或MRI多数有好转，也可有残存症状，之前没有脱髓鞘特征的临床事件，排除其他原因，3个月内出现的新症状或原有症状波动应列为本次发病的一部分；神经影像：局灶或多灶累及脑白质为主的表现，且没有提示陈旧白质损害，脑MRI表现为大的（1-2厘米）、多灶位于幕上或幕下白质、灰质尤其基底节和丘脑，少数患者表现为单发孤立大病灶，脊髓可表现为弥漫性髓内异常信号伴有不同程度强化。另外IPMSSG对复发型和多相型ADEM进行了概念规范：复发型ADEM：在第1次ADEM事件3个月之后或完整的激素治疗1个月之后，出现新的ADEM事件，但是新事件只是时间上的复发，没有空间的多发，症状和体征与第1次相同，影像学发现仅有旧病灶的扩大，没有新的病灶出现。多相型DEM(MDEM)：在第1次ADEM事件3个月之后或完整的激素治疗1个月之后，出现了新的ADEM事件，而且新的事件不管在时间上，还是在空间上都与第1次不同，因此症状、体征以及影像学检查都有新的病灶出现。

鉴别诊断

依据不同的MRI特点，将ADEM的鉴别诊断进行分类，若为多灶脑实质损害，需与MS、NMO谱病、原发中枢神经系统血管炎、红斑狼疮、白塞病、神经结节病、桥本氏脑病、线粒体脑病、病毒性脑炎相鉴别；若为双侧丘脑或纹状体病灶，需与静脉窦血栓、急性坏死性脑病、双侧丘脑胶质瘤、Leigh病、西尼罗河病毒脑炎、EB病毒脑炎、日本脑炎等鉴别；若为双侧弥漫性白质病灶，需与脑白质营养不良、中毒性白质脑病、胶质瘤病等鉴别；若伴有瘤样脱髓鞘病变需与星形细胞瘤鉴别。下面重点介绍与病毒性脑炎、MS、NMO、原发中枢神经系统血管炎的鉴别。

ADEM与病毒性脑炎

二者均可出现发热、头痛、意识障碍和精神行为异常，但病毒性脑炎为病毒侵犯脑实质，脑实质损伤的症状更重更突出，脑脊液检查病毒抗体滴度增高或病毒PCR阳性，脑MRI表现以皮层损害为主，而ADEM除脑损害外可出现视神经、脊髓和周围神经的损害，脑MRI表现为弥漫性的长T1、长T2异常信号，以白质损害为主。二者对药物治疗反应不同，病毒性脑炎治疗周期长、且易残留认知障碍，而ADEM对激素反应多良好，预后较好。

ADEM和MS

首次发病的MS和ADEM需要鉴别，国际小儿多发性硬化研究组发表了ADEM和MS的鉴别诊断共识：ADEM发病年龄较小，男女性别无差异，MS发病年龄多在少年以后，女性多于男性；ADEM多有前驱感染或疫苗接种，MS不一定有；ADEM多有脑病症状，可有癫痫发作，MS很少有；ADEM多为单相病程，MS多次发作；ADEM的MRI表现可见到灰白质大片病灶，好转后病变可消失或显著减小，MS随时间进展多有复发和新发病灶出现；ADEM脑脊液白细胞常有不同程度增多，OB阴性；MS脑脊液白细胞很少超过50，OB阳性者多；对糖皮质激素的反应ADEM优于MS。

复发型和多相型ADEM与MS有本质的不同，ADEM在复发间期没有慢性脱髓鞘发生，而MS患者即使没有临床可见的发作，病理上也存在慢性炎性脱髓鞘。复发型和多相型ADEM的核磁特点与MS不同，ADEM患者的MRI病灶最终会完全消失或显著好转，而MS的患者会不断出现无症状的病灶，累积到一定程度又出现症状；MS的病理和影像均表现为边缘清晰的斑块。Mikaeloff 等通过对132名儿童患者随访5年余发现复发（相同或不同部位均可）与以下因素相关：视神经受累、脱髓鞘病家族史、核磁符合Barkhof多发性硬化的标准，以及首次发作后未遗留后遗症。

ADEM 与NMO谱病

NMO的脑损害包括丘脑、间脑、三四脑室及侧脑室旁，累及间脑和丘脑时可出现意识障碍和认知障碍，因此首次发病的NMOSD伴有间脑或丘脑损害、或弥漫性脑白质损害者，很难与ADEM鉴别，ADEM更易累及皮层灰质、灰白交界，病灶散在、多发，而NMO多累及水通道蛋白周围脑室-导水管-中央管旁组织；另外，NMOSD患者AQP-4Ab多阳性，而ADEM者多为阴性。近来有以ADEM的临床和影像表现首发的NMOSD的报道，说明密切随访的重要性。

ADEM与原发中枢神经系统血管炎

原发中枢神经系统血管炎的特点包括：间断或持续的头痛，伴有局灶或多灶的神经功能缺损，是慢性复发性疾病，可累及灰白质，由于是小血管炎血管造影多正常，脑活检有助于诊断。

疾病治疗

目前没有关于ADEM药物治疗的大规模、多中心、随机、安慰剂对照试验。糖皮质激素被广泛认为是一线治疗（class Ⅳ）。激素应用的药物选择、剂量和减量方法尚未统一，一项回顾性研究发现静点甲强龙优于地塞米松。甲强龙的使用方法：20-30mg/kg (最大剂量不超过1g)/d，静点3-5天，继之以强的松1-2mg/kg/d口服1-2个星期，随后逐渐减量，4-6周停用，若激素减量时间小于3周，将增加复发的风险。Dale等研究发现，复发的患者激素使用的平均时间为3.2周，而未复发者的激素使用时间为6.3周。若激素不耐受或有使用禁忌，或效果不佳，IVIG是二线治疗药物，IVIG的使用方法：2g/kg（总量），分2-5天静点。血浆交换：主要是对体液免疫产生调节作用，可清除病理性抗体、补体和细胞因子，用于对激素无反应的急性暴发性CNS脱髓鞘疾病，隔日进行5-7次交换，副作用有贫血，低血压、免疫抑制和感染等。其他免疫抑制剂，如环磷酰胺，仅有用于成人激素无反应的ADEM患者。具体用量：500-1000mg/m2，一次静点，或在第1，2，4，6和8天分次给予。严重副作用有继发恶性肿瘤、不育、出血性膀胱炎、充血性心力衰竭、免疫抑制、感染、stevens-Johnson综合征、肺间质纤维化等。

疾病预后

在儿童患者预后良好，成人研究少。几项有关儿童ADEM的研究表明57-94%的患者完全康复，死亡罕见，死亡者多为病灶伴有出血或高颅压。康复的时间为0.25到6月，遗留神经功能缺损者可表现为：运动障碍、感觉异常、视力损害、认知下降、癫痫等。

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