抗代谢药

影响核酸生物合成的药物称抗代谢药，他们的化学结构和核酸代谢的必需物质类似，可以通过特异性干扰核酸的代谢阻止细胞的分裂和增殖。

概述

抗代谢药：影响核酸生物合成的药物。

抗代谢药是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似。

作用方式

其一

两者竞争同一酶系，影响酶与代谢物间的正常生化反应速率，而减少或取消代谢物的生成；

其二

以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而阻断某一代谢，致使该合成路径受阻。

分类

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是叶酸拮抗药用于治疗儿童急性白血病，疗效显著。

也用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、头颈部肿瘤及消化道癌等。

6－巯嘌呤

6-巯嘌呤是嘌呤拮抗药。其化学结构与次黄嘌呤相似，为嘌呤核苷酸合成抑制剂。

在体内，经次黄嘌呤－鸟苷酸酶（HGPRT）的催化，6－MP首先转变成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，从而干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。

6－MP→次黄嘌呤－鸟苷酸酶→硫代肌苷酸→阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸。

对S期细胞及其他期细胞有效。

临床主要用于儿童急性淋巴母细胞性白血病的维持治疗，亦用于治疗急性或慢性非淋巴细胞性白血病。

5－氟尿嘧啶

1.药理作用和临床应用

5－氟尿嘧啶是嘧啶拮抗药。

5－FU在细胞内转变成5－尿嘧啶脱氧核苷酸后才发挥作用。

其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。临床用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌及肝癌，

也可用于治疗卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。

常参与组成几种联合治疗方案，是重要的抗癌药物之一。

局部应用其软膏剂，治疗恶变前皮肤角化和表浅基底细胞瘤，但不用于浸润性皮肤癌。

2.不良反应

静脉滴注后常见消化道反应，且最早出现；

一般于用药后第二周出现骨髓毒性，常表现为白细胞及血小板减少；

核苷类抗代谢药物

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的常见病，表现为细胞增殖、分化异常。化疗是治疗肺瘤的方法之一。按照WHO采用的ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）药品分类标准，抗肿瘤药物包括：（1）抗代谢药；（2）烷化剂；（3）细胞毒素类抗生素和相关物质；（4）植物生物碱和其他天然药；（5）其他抗肿瘤药等5个亚类。2009年在整个抗肿瘤药物医院市场中抗代谢药占据10.42%的市场份额，居第3位。该类药物大多为核苷类似物（nucleoside analogs）,是利用生物电子等排原理，将DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶等代谢物的结构作细微改变而得，经细胞内三磷酸化过程活化后，通过抑制合成嘌呤或嘧啶核苷酸的相关酶使细胞内三磷酸碱基脱氧核苷酸(dNTPs)合成失调、掺入DNA或RNA大分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA的合成相关酶3类主要作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。核苷类似物多为亲水性分子，因此需要特异性跨膜受体识别并转运入细胞内，因此受体的多寡及在各种组织中的分布造成了该类药物对于不同癌细胞的特异性和灵敏性以及药物在体内组织中的分布不同。利用前药原理（principles of prodrugs）对核苷类似物的结构进行修饰是优化核苷类似物抗癌活性的重要途径。

临床上核苷类抗代谢药

1、嘌呤核苷类似物

（1）巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）和硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）

6-MP 是次黄嘌呤的衍生物，在体内转化为硫代次黄嘌呤核苷酸（6-TGRP）， 6-TGRP 是嘌呤从头合成中羟氨基转移酶的反馈阻滞剂，并且能转变成脱氧鸟嘌呤核苷酸（dGuo）掺入 DNA 中，干扰 DNA 的功能，影响 DNA 多聚酶、连接酶、核酸内切酶等的作用，干扰癌细胞的复制，从而产生细胞毒作用。 6-MP 给药后可使p53 蛋白及下游 p21 蛋白含量升高，使细胞周期停滞在 G2 / M 期； cdc2 蛋白表达减少，使 S 期 DNA合成受阻，最终导致细胞凋亡。主要用于急性淋巴细胞性白血病（ALL）缓解期的维持治疗，常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。 6-TG 作用机制和其他不良反应与 6-MP 相似，胃肠道毒性较低，肿瘤细胞对 6-MP 和 6-TG 为交叉耐药性，主要用于急性粒细胞白血病的治疗。 HOGARTH 等发现 6-TG 和 6-MP 被鸟嘌呤甲基转移酶（TPMT）甲基化后的产物 MeTGMP 和 MeTIMP 是 DNA 甲基转移酶（DNAMT）的竞争性抑制药，从而阻止了由于肿瘤细胞 DNA 超甲基化引起的抑癌基因的失活，起到抗癌作用。

（2）去氧腺苷类似物

①奈拉滨（nelarabine）

为 dGuo 类似物 9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的水溶性前药， araG 水溶性差，加甲氧基为本药。依次经脱氨、磷酸化作用转变为具有活性的 ara-G 三磷酸盐（araGTP）， ara-GTP 可在白血病原始细胞（leukemia last cell）中逐渐积聚并掺入 DNA，抑制 DNA 合成，导致细胞凋亡。 ara-GTP 在 T 细胞内比在 B 细胞内累积得更快更多，因此奈拉滨对 T 细胞有更强的选择性细胞毒作用。临床用于治疗 2 种较少见、恶性度高的血液系统肿瘤 T 细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）和 T 细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL），最常见的不良反应是血液与神经系统毒性。

②氟达拉滨（fludarabine）

摄入后经去磷酸作用生成代谢物 9-β-氟阿糖腺苷（F-ara-A），在细胞内经磷酸化变成具抗肿瘤活性的 F-ara-ATP，抑制核苷酸还原酶，下调 dNTPs 水平，间接抑制 DNA的合成，此外 F-ara-ATP 可与促凋亡因子 Apaf-1 作用并破坏线粒体释放出促凋蛋白细胞色素 C，激活caspase，促使细胞凋亡[7]。氟达拉滨是第一个用于临床治疗 B 细胞慢性淋巴细胞性白血病（B-CLL）的嘌呤类似物口服制剂，但对乳腺癌、结肠癌、头颈癌等实体瘤疗效不佳。

③克拉屈滨（cladribine）

是一种氯代嘌呤类似物，其一磷酸化物（2-CdAMP）可以对抗腺苷脱氨酶（ADA）的降解作用， 2-CdAMP 进一步被磷酸化为 2-CdATP，并蓄积在细胞内，可以掺入DNA 和 RNA，抑制合成，也可导致 NAD 的耗竭，与细胞是否处于分裂期无关。克拉屈滨可选择性杀死脱氧胞苷激酶（dCK）含量高于脱氧核苷酸酶的细胞，因此对淋巴细胞有高度特异性，可以有效地治疗淋巴细胞增殖类疾病，如 CLL、毛细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及急性髓细胞白血病（AML），对实体瘤作用较弱，主要不良反应为骨髓抑制和肾脏毒性。克拉屈滨在酸性环境下不稳定，因此口服生物利用度低，一般为注射剂。

④氯法拉滨（clofarabine）

将克拉屈滨和氟达拉滨的优势集于一体，既抑制 DNA 聚合酶，又抑制核糖核酸还原酶，并可避免 ADA 及蛋白酶的降解作用，它能更有效地被 dCK 磷酸化，在白血病细胞中消除更慢，因此具有更强的细胞毒性。氯法拉滨在体内的三磷酸化活性代谢物可诱导线粒体释放细胞色素 C 和凋亡诱导因子（AIF），并下调凋亡抑制蛋白 Bcl-X （L）、 Mcl-1 及 Akt 通路，从而诱发细胞凋亡。氯法拉滨是 10 多年来首个获 FDA 批准专门特异性用于儿童白血病治疗的化疗药，治疗白血病总体反应率高，既可以静脉给药，也可以口服。此外，氯法拉滨还具有潜在广谱抗肿瘤特性，在美国用于多种实体瘤的Ⅰ期临床研究大部分已经完成，其中对 AML、慢性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤处于Ⅱ期临床研究阶段，抑制移植排斥研究处于Ⅰ期临床研究阶段，因此在用于治疗 ALL 的同时，它的潜在适应证包括很多实体瘤以及一些免疫性疾病。

2、嘧啶核苷类似物

（1）氟尿嘧啶类核苷类似物

①氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）

本身无抗肿瘤活性，在体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），因而 DNA 合成受阻； FdUMP 的磷酸化产物 FdUTP可掺入 DNA 中，导致 DNA 链断裂，引起细胞凋亡； FdUTP 也可掺入 RNA 中，影响 RNA 及蛋白质的合成及功能，最终使细胞死亡。 30 余年来，5-FU 一直是世界上应用最广的抗癌药，也是治疗胃肠道肿瘤和乳腺癌的首选和基本用药，但毒性较大，会引起严重的消化道反应和骨髓抑制等不良反应。将氨基酸、短肽、葡萄糖、高分子化合物、杂环等引入 5-FU 分子中，可克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性。如用呋喃基取代氟尿嘧啶 N 原子上的 H，可得到毒性较小、脂溶性更高的前药替加氟（ tegafur）、双呋氟尿嘧啶（tegadifur），这 2 种药物本身无直接抗癌作用，可在体内经肝药酶作用缓慢转变为 5-FU，因而有与5-FU 相同的作用机制。

②卡培他滨（capecitabine）

是第一个肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，为前药，在肠道迅速吸收后，经肝脏 3 种酶（胞苷脱氨酶、羧酸酯酶和胸苷磷酸化酶）依次水解转化为活性代谢物 5-FU。胞苷脱氨酶在肿瘤组织和肝脏中的活性高于正常组织，羧酸酯酶几乎只存在于肝内，胸苷磷酸化酶在实体瘤的分布量比周围正常组织高10 倍以上，因此卡培他滨的释放具有靶向性，在维持高效抗肿瘤活性同时减轻了耐受性。卡培他滨治疗直肠癌的疗效和安全性优于传统的标准方案，其骨髓抑制和脱发等不良反应较低；而且对经紫杉醇和蒽环类药物治疗后复发的乳腺癌具有活性，是治疗乳腺癌的三线药物。 2009 年在中国整个抗肿瘤药物医院市场中卡培他滨占有 3．41%的市场份额，居同类药物的第 1 位。

（2）脱氧胞苷类似物

①阿糖胞苷（cytarabine，ara-C）

在细胞 dCK作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP），使细胞周期停滞在 G1 / S 期。 ara-CTP 可以抑制 DNA 聚合酶，也可直接以伪代谢物形式掺入 DNA 分子，造成 DNA 错误加工、染色体断裂、已复制的 DNA片段再复制，给细胞带来致命性损伤。 ara-C 对实体瘤无效，主要与 6-TG 及柔红霉素（daunorubicin）联合治疗 ANLL。由于 ara-C 会造成严重的骨髓抑制和白细胞、血小板减少，因此脱氧胞嘧啶核苷酸衍生物相继被开发。

②安西他滨（ancitabine，又称环胞苷）

为合成 ara-C 的中间体，在体内可被缓慢水解成为 araC，从而与 ara-C 一样起到抗肿瘤的作用，不良反应与 ara-C 相似，口服可吸收且体内作用维持较久，但是安西他滨对正常人 CFU-GM 和 K562 细胞的细胞毒作用较 ara-C 弱，是用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的第一个有效药物。

③吉西他滨（gemcitabine）

在体内经 dCK 逐步磷酸化而发挥作用，它的二磷酸化物可抑制核糖核苷还原酶，使 dNTPs 水平下降，而自身磷酸化过程被反馈性加速，三磷酸化物（dFdCTP）可掺入 DNA，抑制 DNA 聚合酶造成链终止，使细胞周期停滞在 S 期，并阻断由 G1 向 S 期过渡，属细胞周期特异性抗肿瘤药。吉西他滨还具有同地西他滨类似的甲基转移酶（DNMT）抑制作用。至今吉西他滨仍然是治疗胰腺癌的最佳药物。2009 年在中国整个抗肿瘤药物医院市场中卡培他滨占有 3．13%的市场份额，居同类药物的第 2 位。吉西他滨治疗其他类型肿瘤的研究正在进行中，Ⅰ、 Ⅱ期临床试验发现它对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌等其他实体瘤都有效果，不良反应较少，主要为骨髓抑制。

④曲沙他滨（troxacitabine）

为 L－构型，与其他核苷类似物不同，并且其二氧戊环结构缺乏羟基，掺入 DNA 中无法形成氢键，因此可终止 DNA链合成，曲沙他滨还可抑制 DNA 聚合酶并不影响可能造成耐药性的正常代谢。 2009 年 FDA 将其指定为罕见病药和快速审批产品，作为 AML 的三线治疗药物。曲沙他滨在临床前期试验中表现出对实体瘤和血液系统恶性肿瘤有广泛的疗效。曲沙他滨与吉西他滨联用对胰腺癌治疗具有协同效应，效果优于吉西他滨，并且安全性良好。

⑤地西他滨（decitabine）

与其他核苷类似物不同，具有独特的甲基化转移酶抑制药的治疗机制。肿瘤细胞中的抑癌基因（如 p21WAF1、 p16INK4a）和编码细胞正常分化相关蛋白的基因如 18SrRNA、 RPL13A、 OAZ1 会因超甲基化而造成基因沉默（gene silencing），地西他滨是一类去甲基化试剂，磷酸化后与 DNA 甲基转移酶共价结合，使DNA 去甲基化，上述相关基因被激活，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。地西他滨凭借其直接作用于 DNA 的独特机制成为临床治疗罕见病 MDS 的一线药物，最常见的不良反应是嗜中性白细胞减少、血小板减少和贫血。已发现 DNA过度甲基化涉及几乎所有肿瘤，因此地西他滨可能具有广谱抗肿瘤活性，现今地西他滨开展的临床试验有 29 个之多，治疗 AML 的研究已进入Ⅲ期临床试验。

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