抗霉素

药品

抗霉素是一种药品，用作抗真菌剂、杀昆虫剂与杀螨剂。

简介

抗霉素类化合物最早发现于1945年，美国威斯康星大学的Leben等发现了一株能抑制苹果黑星病菌Venturia inequalis生长、可产生黑绿色素的链霉菌，并从其发酵液中分离得到一种抗真菌活性的提取物，命名为抗霉素(antimycin)。随后，Dunshee等从粗提物中获得具有生物活性的晶体化合物，并将其命名为antimycin A；Abidi等进一步的研究表明，该抗霉素结晶由antimycin A1~A4组成，并且每一组分又由a和b两种异构体组成。Antimycin A5和A6发现的较晚，直到Schilling等在1970年才报道。而抗霉素A7和A8则于1997年，由Barrow等从中国台湾地区土壤来源的放线菌Streptomyces sp. SC2221中分离得到。Antimycin A1~A8实际上都是两个异构体的混合物，二者差异在于C-8位所连接的酰基侧链不同。2005年Shiomi等从一株来源于中国云南楚雄高山土壤的链霉菌Streptomyces sp. K01-0031中分离得到antimycin A9，它是第一个被报道C-8位酰基侧链上出现苯环的抗霉素类化合物。同年Hosotani等从两株陆地来源的链霉菌中分到了antimycin A10~A16，其中antimycin A10也是C-8位侧链不同取代基的两个异构体的混合物。同年，Chen等从来源于从中国天山土壤的链霉菌Streptomyces sp.GAAS7310中分离得到antimycinA17。Antimycin A18是2010年Yan等从中国广西山口红树林自然保护区来源的木榄(Bruguieragymnorrhiza)内生的链霉菌Streptomyces albidoflavus中分离得到的，它是第一个被报道从红树林来源的放线菌中分离得到的抗霉素类化合物。2011年Xu等从中国广东红树林来源的链霉菌Streptomycesantibioticus H74-18中分离得了antimycin A19和antimycin A20.

上述抗霉素类化合物均按照最初发现antimycinA1-20延续命名，而另一类抗霉素类化合物由于其C-7，C-8侧链独特的特点而分别命名。1976年，Ynnehara等从一株陆地来源的链霉菌Streptomycessp. 5140-A1中第一次获得C-8位不含酰基侧链，仅仅含一个羟基的抗霉素类化合物，并将其命名为deisovalerylblastmycin。1993年，Imamura等从海绵来源放线菌Streptomyces sp. Ni-80中首次分离到两个C-7位的烷基侧链出现分支的抗霉素类化合物，分别命名为urauchimycin A和urauchimycin B，它们是首次被报道从海洋来源的放线菌中分离得到的抗霉素类化合物。

生物活性

抗霉素类化合物具有广泛的生物活性。早期引起关注主要是抗霉素作为线粒体呼吸链电子传递抑制剂引起的抗真菌、抗虫及其杀鱼毒性。最近，Schwartz等报道抗霉素能够诱导抗凋亡蛋白Bcl-XL高表达的细胞凋亡,Strangman等发现抗霉素化合物是多种细胞因子的抑制剂，更加引起人们对该类化合物药用的潜在价值的关注。此外，抗霉素还具有抑制植物生长、抑制ATP柠檬酸裂合酶(ATP-citratelyase)等生物活性。

抗真菌、抗虫及杀鱼毒性

抗霉素类化合物最初因其抑制苹果黑星病菌的活性引起了科学家的极大兴趣，而苹果黑星病菌是一种能危害苹果叶片和果实的真菌。随后发现的一系列抗霉素类化合物大多评价了其抗真菌活性。1976年，Ishiyama等评价了抗霉素类化合物deisovalerylblastmycin对24种真菌的活性，其中对Piricularia oryzae和Candida utilis活性最好，其MIC分别为0.8和3.125μg/mL。1993年，Imamura等报道urauchimycin A和urauchimycin B在10μg/mL对Candida albicans表现出了活性。

在1999年，Hayashi等报道kitamycin A和kitamycin B在25μg/mL时对Candida albicans IFO表现出抗菌活性。2005年，Shiomi等评价了antimycin A9多种抗菌活性，对须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)活性最为显著，其MIC为0.31μg/mL。2005年，Hosotani等利用纸片法评价了antimycin A10~A16和antimycin A3抗Candida utilis NBRC10707的活性，其中anti mycin A3的抑菌圈直径最大，并认为C-7位烷基侧链和C-8酰基侧链长度与抗霉素的抗真菌活性呈负相关。

抗霉素在鲶鱼养殖业被广泛的用作杀鱼毒素。鲶鱼比较易养殖，为大部分亚洲和美国南部提供了一种廉价的食物来源。鲶鱼对抗霉素的毒性相对不敏感，在水产养殖时可以选择性的去除其他鱼类。

链霉菌Streptomyces kitasazwaensis 产生的大环内酯类抗生素。分离出A1到A6与A0七组分，均为白色针状结晶。A1为主组分，熔点149～150℃，旋光度+76º(c=1，氯仿)，紫外吸收峰(lgε):226nm(4.54)，320nm(3.68)。溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿，不溶于水。A复合物具有较强的抗植物病原真菌作用，对鱼类显示强烈毒性。

抗霉素具有较好抗真菌活性，对昆虫、鱼类、哺乳动物也都表现出了毒性，但是对没有线粒体的细菌却几乎没有活性。这与其作用机制有关，抗霉素对几乎所有具有线粒体的生物都有呼吸抑制作用，是呼吸作用电子传递链的不可逆抑制剂。抗霉素它与细胞色素b的Qi点结合，阻断了电子从细胞色素b(Cyt b)到细胞色素c1(Cyt c1)的传递，特异性的抑制呼吸链电子传递体系中泛醌-细胞色素C还原酶(又称为细胞色素bc1复合体或者复合体III)的电子转移。对其结构类似物的研究表明，酚羟基甲基化抗霉素和脱酰胺抗霉素A几乎没有与antimycin A 竞争结合位点的能力，因此3-甲酰水杨酰胺部分的酚羟基和甲酰基是抗霉素A与细胞色素b结合所必需的基团。此外，九元双内酯环的两个羰基能够与细胞色素b的N16和S35残基形成氢键，对其结合也有一定的作用。Antimycin A作为线粒体呼吸链电子传递抑制剂，对于线粒体呼吸链电子传递途径的阐明做出了重要贡献。

抗肿瘤活性

研究表明抗霉素是抗凋亡蛋白Bcl-XL的抑制剂。Bcl家族主要分为促凋亡因子和抗凋亡因子，在调控线粒体途径的细胞凋亡中起着非常重要的作用。其中Bcl-XL生理功能是阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命。在一些肿瘤细胞系中Bcl-XL过度表达，导致肿瘤对放化疗敏感性较低。研究表明，2-甲基抗霉素(2-methoxy antimycin)能选择性的作用于Bcl-XL高表达的细胞系，与抗凋亡蛋白Bcl-XL结合，诱导Bcl-XL蛋白高表达的细胞凋亡，而对于正常的细胞几乎不起作用，并且不会改变Bcl家族其他蛋白的正常表达。2-甲基抗霉素在与顺铂联合用药治疗Bcl-XL高表达的间皮瘤时，在体内外均表现出了良好的协同作用。因此，2-甲基抗霉素作为Bcl-XL的抑制剂与其他抗肿瘤药物联合用药，展现出诱人的前景。

2006年，Woo等报道，抗霉素类化合物作为电子传递链的抑制剂，能引起细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平上升和谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量的损耗，诱导细胞凋亡，能显著地抑制人宫颈癌细胞HeLa的生长。2007年该小组又报道抗霉素类化合物诱导HeLa细胞凋亡主要原因在于抗霉素能引起细胞内GSH的大量减少。

抗炎活性

哮喘，是由多种细胞和细胞因子参与的肺部慢性炎症性疾病。哮喘发病的早期事件是抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)引发的TH2细胞激活，分泌大量的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，最终引起哮喘。但是抑制单个TH2细胞激活的细胞因子的化合物，治疗哮喘的作用并不明显，只有能够抑制多种细胞因子产生的化合物才具有治疗哮喘的巨大潜力。2009年，Strangman等报道抗霉素类化合物splenocins A-J能够抑制TH2细胞因子IL-5和IL-13的产生，有效浓度低至纳克水平，而且该类化合物能够显著抑制抗原递呈细胞(antigen presentingcell, APC)派生的炎症因子IL-1和TNF-α的产生。其中splenocins A-I，9个化合物抑制多种细胞因子达到了与皮质类固醇地塞米松相当的活性，有望发展成为治疗哮喘的有效药物。该课题组同时评价了C-7，C-8侧链都不含苯基的antimycin A2的抗炎活性，其活性与splenocins相当，由此可见其抗炎活性的药效团并不是来源于splenocins侧链的苯基，抗霉素化合物抗炎活性的活性基团有待进一步研究。

其他活性

抗霉素类化合物具有抑制植物生长的活性。1999年，Hayashi报道C-8位仅含羟基的抗霉素类化合物kitamycin A，kitamycin B，urauchimycin B和deisovalerylblastmycin在12.5μg/mL浓度时表现出了抑制植物生长的活性；C-8位乙酰化的抗霉素类化合物antimycins Al ，A2a，A3和A4a在100μg/mL浓度时表现出了抑制植物生长的活性。由此可见在抑制植物生长方面，C-8位去乙酰化的抗霉素类化合物活性明显高于C-8位乙酰化的抗霉素类化合物。

1997年，Barrow等报道抗霉素类化合物是ATP柠檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase)抑制剂。AntimycinA1-A8抑制ATP柠檬酸裂合酶Ki值为4~60μmol/L，其中antimycin A8的活性最好，其Ki值达到了4μmol/L。在辅酶A和ATP存在的条件下，ATP柠檬酸裂合酶催化柠檬酸裂解成乙酰辅酶A和草酰乙酸，是提供脂肪酸和胆固醇合成所需乙酰辅酶A的主要来源。因此，antimycin作为ATP柠檬酸裂合酶的抑制剂，有望用于降低血清中甘油三酸酯和低密度脂蛋白水平。

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