新生儿溶血病

母、子血型不合引起的同族免疫性溶血

新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血（isoimmune hemolytic disease）。在已发现的人类26个血型系统，以ABO血型不合最常见，Rh血型不合较少见。胎儿红细胞所具有的血型抗原恰为母亲所缺少时，胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环，可使母体产生相应的抗体，此抗体（IgG）又经胎盘循环进入胎儿循环，作用于胎儿红细胞使其致敏并导致溶血。

病因

基本原理

胎儿红细胞所具有的血型抗原恰为母亲所缺少时，胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环，可使母体产生相应的抗体，此抗体（IgG）又经胎盘循环进入胎儿循环，作用于胎儿红细胞使其致敏并导致溶血。

ABO溶血

主要发生在母亲0型而胎儿A型或B型，如母亲AB型或婴儿0型，则不发生ABO溶血病。

1. 40%~50%的ABO溶血病发生在第一胎，其原因是：0型母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B血型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等）的刺激，产生抗A或抗B抗体（IgG）。

2.母亲0型、子代A或B型的血型不符发生率约15%，但在这些母子ABO血型不符中，仅1/5 发生ABO溶血病，其原因为：①胎儿红细胞抗原性的强弱不同，导致抗体产生量少，只有成人的1/4；②除红细胞外，A或B抗原存在于许多其他组织，只有少量通过胎盘的抗体与胎儿红细胞结合，其余的被组织或血浆中可溶性A或B物质吸收。

Rh溶血

Rh血型系统有6种抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未测出只是推测），其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，其次为RhE，由于e抗原抗原性最弱，故Rhe溶血病罕见。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，而具有D抗原称为Rh阳性，中国人绝大多数为Rh阳性，汉族人阴性仅占0.3%。当母亲Rh阳性（有D抗原），但缺乏Rh系统其他抗原如E，若胎儿具有该抗原时，也可发生Rh不合溶血病。母亲暴露于Rh血型不合抗原的机会主要有：①曾输注Rh血型不合的血液；②分娩或流产接触Rh血型抗原，此机会可高达50%；③在孕期胎儿Rh阳性血细胞经胎盘进入母体。

Rh溶血病一般不发生在第一胎，是因为自然界无Rh血型物质，Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。Rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离（包括流产及刮宫）时，Rh阳性的胎儿血进入母血中，约经过8~9周产生lgM抗体（初发免疫反应），此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量IgG抗体，但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠（与第一胎Rh血型相同），怀孕期可有少量（低至0.2ml）胎儿血进人母体循环，于几天内便可产生大量lgG抗体（次发免疫反应），该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其子代第一胎也可发病。

抗原性最强的RhD血型不合者，也仅有1/20发病，主要由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。另外，母亲为RhD阴性，如父亲的RhD血型基因为杂合子，则胎儿为RhD阳性的可能性为50%，如为纯合子则为100%，其他Rh血型也一样。当存在ABO血型不合时，Rh血型不合的溶血常不易发生；其机制可能是ABO血型不合所产生的抗体已破坏了进人母体的胎儿红细胞，使Rh抗原不能被母体免疫系统所发现。

流行病学

在已发现的人类26个血型系统，以ABO血型不合最常见，Rh血型不合较少见。中国以ABO血型系统母婴不合引起溶血者最为常见，占新生儿溶血病的85.3%；其次为Rh血型不合，占14.6%；MN（少见血型）溶血病占0.1%；其他如Kell、Duffy、Kidd、MNSs等抗原性较弱的血型系统不合引起的新生儿溶血病极为少见

临床表现

症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血病患儿除黄疽外，无其他明显异常。Rh溶血病症状较重，严重者甚至死胎。Rh溶血病和ABO溶血病的临床特点比较见表1。

黄疸

大多数Rh溶血病患儿生后24h内出现黄疸并迅速加重，而多数AB0溶血病在生后24h内出现黄疸，第2~3天黄疸明显加重。血清胆红素以非结合型为主，但如果溶血严重，造成胆汁淤积，后期结合胆红素也可升高。

贫血

贫血的程度因同种免疫性溶血的类型而异。ABO血型不合的婴儿出生时通常没有或仅有轻微贫血，如果出现重度溶血，应寻找其他原因。存在Rh或一些稀有血型不合的婴儿可表现为需要输注红细胞的症状性贫血。

病情不太严重的婴儿通常出现自限性溶血病，在出生后24小时内表现为高胆红素血症。患儿同时可能有症状性贫血（如嗜睡或心动过速），但无循环衰竭的征象。重症Rh溶血，生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，也于生后3~6周发生晚期贫血。

肝脾大

Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，ABO溶血病患儿则不明显。

胎儿水肿

有危及生命的重度贫血（如胎儿水肿）婴儿表现为皮肤水肿、胸腔或心包积液、腹水。RhD和一些稀有血型（如Kell血型系统）不合的婴儿有发生胎儿水肿的风险，特别是对于未接受产前检查者。AB0溶血病少见。

并发症

胆红素脑病

为新生儿溶血病最严重的并发症，主要见于血清总胆红素（TSB）>20mg/dl（342µmol/L）和/或每小时上升速度>0.5mg/dl（8.5µmol/L）、胎龄>35周新生儿；低出生体重儿在较低血清总胆红素水平，如10~14mg/dL（171~239µmol/L）也可发生胆红素脑病；患儿多于生后4~7天出现症状。当未结合胆红素水平过高，透过血-脑屏障，可造成中枢神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应部位的神经核黄染，故又称为核黄疽（kernicterus）包。

胆红素脑病常在24小时内较快进展，临床可分为4个阶段：

第一期：表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12~24小时。

第二期：出现抽描、角弓反张和发热（多于抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，可出现角弓反张。此期约持续12~48小时。

第三期：吃奶及反应好转，抽撞次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

第四期：出现典型的核黄疽后遗症表现。可有：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调的动作；②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼；③听觉障碍：耳聋，对高频音失听；④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。

神经功能障碍

除上述典型的胆红素脑病外，临床上也可仅出现隐匿性的神经发育功能障碍，而没有典型的胆红素脑病或核黄疽临床表现，称为胆红素所致的神经功能障碍（bilirubin-induced neurological dysfunction，BIND）或微小核黄疽（subtle kernicterus）；临床可表现为轻度的神经系统和认知异常、单纯听力受损或听神经病变谱系障碍（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）等。

检查诊断

1.产前诊断

既往有不良产史，或前一胎有新生儿重度黄疸史的孕产妇，均应与其丈夫一起做ABO血型和Rh血型检查。血型不合可进一步做相关抗体的检测。

2.出生后诊断

如有母子血型不合，新生儿出生后及时监测胆红素，如新生儿黄疸出现早，且进行性加重，同时血色素或红细胞压积快速下降，Coombs和/或抗体释放试验其中一项阳性即可诊断。

治疗

1.光照疗法

是降低血清胆红素最简便而有效的方法。当血清胆红素达到光疗标准时应及时进行光疗。光疗标准是依据不同胎龄、不同日龄有无并发症而制定的不同光疗标准。对高胆红素血症者应采取积极光疗措施，降低血清胆红素，以避免胆红素脑病的发生。并连续监测血清胆红素，光疗无效者应进行换血治疗。

2.药物治疗

（1）静脉用丙种球蛋白早期应用临床效果较好。

（2）白蛋白增加游离胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。

3.换血