氯苯吩嗪

化学物质

氯法齐明化学名为10-（对-氯苯基）-2,10-二氢-3-（对-氯苯氨基）-2-异丙亚氨基吩嗪，为棕红色至红褐色的结晶或结晶性粉末；无臭。在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中不溶。主要用于治疗对氨苯砜耐药的麻风杆菌感染。

英文别名

Lamprene;N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-(isopropylimino)phenazin-2-amine;2-(4-Chlor-anilino)-5-(4-chlor-phenyl)-3-isopropylamino-phenazinium-betain;Clofaziminum [INN-Latin];Lampren;Clofazimina [INN-Spanish];Chlofazimine;Clofaziminum;Clofazimine (N,5-Bis 4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-(isopropylimino)phenazin-2-amine;Clofazimina;B 663 (Pharmaceutical);2-(4-chloro-anilino)-5-(4-chloro-phenyl)-3-isopropylamino-phenazinium-betaine;Clofazimine;N,5-bis(4-chlorophenyl)-3-propan-2-yliminophenazin-2-amine;

物化性质

结构式：

密度：1.29g/cm3

沸点：566.9ºC at 760mmHg

闪点：296.7ºC

折射率：1.666

安全信息

海关编码：35040000

危险类别码：R22

安全说明：S36

危险品标志：Xn

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:7.1

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积:40

7.重原子数量:33

8.表面电荷:0

9.复杂度:829

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

安全术语

S36Wear suitable protective clothing.

穿戴适当的防护服。

风险术语

R22Harmful if swallowed.

吞食有害。

药典标准

来源与含量

来源（名称）、含量（效价）

本品为10-（对-氯苯基）-2,10-二氢-3-（对-氯苯氨基）-2-异丙亚氨基吩嗪。按干燥品计算，含C27H22Cl2N4不得少于98.0%。

性状

本品为棕红色至红褐色的结晶或结晶性粉末；无臭。

本品在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中不溶。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为211～215℃，熔融时同时分解。

鉴别

（1）取本品约10mg，加硫酸5ml，振摇使溶解，溶液显紫红色，加水稀释后显樱红色。

（2）取本品约15mg，置100ml量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，取5ml置另一100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸甲醇溶液10ml，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在289nm与491nm的波长处有最大吸收。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》671图）一致。

检查

氯化物

取本品约0.40g，加冰醋酸5ml溶解，加水适量与硝酸1ml，再加水使成50ml，溶液如不澄清，滤过，将滤液分为两等份，1份中加硝酸银试液1ml，放置15分钟，如显浑浊，滤过，至溶液澄清，加水使成约40ml，加标准氯化钠溶液2.0ml与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，作为对照液；另1份加水使成40ml，加硝酸银试液1ml与水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，如发生浑浊，与上述对照液比较，不得更浓（0.01%）。

有关物质

取本品，加三氯甲烷溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，分别用三氯甲烷定量稀释制成每1ml中约含0.10mg与0.16mg的溶液，作为对照溶液（1）和（2）。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录ⅤB）试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上（该板先用3%氨溶液饱和30分钟），以二氯甲烷－正丙醇（85：4）为展开剂，展开，晾干，再重新展开一次，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视后，喷以50%硫酸溶液再检视。供试品溶液如显杂质斑点，不得深于对照溶液（2）的主斑点，且深于对照溶液（1）的主斑点不得多于2个。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录ⅧL）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

铁盐

取炽灼残渣项下遗留的残渣，加稀盐酸2.5ml与水10ml溶解，滤过，坩埚用水分次洗涤，洗液和滤液合并，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，量取10ml，加水使成35ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ G），如显色，与标准铁溶液2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。

含量测定

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸25ml溶解后，照电位滴定法（2010年版药典二部附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于47.34mg的C27H22Cl2N4。

药物分析

方法名称：氯法齐明—氯法齐明的测定—电位滴定法

应用范围：本方法采用电位滴定法测定氯法齐明（C27H22Cl2N4）的含量。

本方法适用于氯法齐明的含量测定。

方法原理：供试品加冰醋酸振摇溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于47.34mg的C27H22Cl2N4。

试剂： 1. 水（新沸放置至室温）

2. 冰醋酸

3. 醋酐

4. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

5. 基准邻苯二甲酸氢钾

6. 无水冰醋酸

7. 结晶紫指示液

仪器设备：

试样制备： 1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，摇匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定法测定本液的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%~0.2%。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

2. 结晶紫指示液

取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。

贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

操作步骤：取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸25mL溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于47.34mg的C27H22Cl2N4。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。

药理作用

氯法齐明对麻风杆菌、结核杆菌和其他多种分枝杆菌有强大的抑制活性，其抑制结核杆菌和牛型结核杆菌的MIC为0.1～3.3μg/ml，对鸟分枝杆菌的MIC为0.5～2.0μg/ml，其杀菌速度与氨苯砜相仿，30～60天可杀灭96%～99%的麻风杆菌。为治疗瘤型麻风病的首选药物，包括对氨苯砜耐药的菌株。本品为吩嗪类染料，可抑制DNA依赖RNA聚合酶，阻止RNA的合成抑制细菌蛋白质的合成，抑制或杀灭分枝杆菌的生长。本品在大剂量时才显示有抗炎作用，可能与稳定溶酶体膜有关。可抑制麻风的结节红斑反应，但作用仅在用药后2～4周才缓慢出现。

药动学

注射给药吸收缓慢，口服吸收率个体差异较大，吸收率在45%～62%，其吸收受剂型的影响较大，将微粒胶结晶和油脂基质制成胶囊口服，吸收率可提高至70%。吸收后分布不均匀，由于药物具有高亲脂性，主要沉积于脂肪组织和网状内皮系统的细胞内，被全身的巨噬细胞摄取，分布至肠系膜淋巴结、肾上腺、皮下脂肪、肝、胆、胆汁、小肠、脾、肌肉、骨骼和皮肤中，不易穿透血-脑脊液屏障。每天口服100mg或300mg，平均血浆药物浓度为0.7μg/ml或1μg/ml。每天口服100mg或300mg，平均血浆药物浓度为0.7μg/ml或1μg/ml。每天口服300mg，连续2个月或更长时间，血浆峰浓度为1.8～3.5μg/ml。自组织中释放很慢，排泄也极缓慢，反复给药的血浆半衰期约70天。24h内以原形药物或代谢产物经尿液中排出微量，仅占口服剂量的0.01%～0.41%，3天后11%～66%由粪便中排出，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁中排出。

适应症

用于治疗菌检阳性的各型麻风患者，能控制反复发作的麻风反应。对瘤型麻风和其他类型的麻风有一定的疗效，对砜类耐药的麻风病亦有效，常与利福平、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺合并应用。另对结核、结节性红斑、痤疮、脓疮性皮肤病、类天疱疮、坏死性皮肤病等也有疗效。皮肤病如盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮症、掌跖脓疱病等。

禁忌症

对本品过敏者禁用。

用法用量

口服：

1.用于耐氨苯砜的各型麻风病患者，每次50～100mg，每天1次．与一种或几种抗麻风药合用。

2.用于伴有红斑结节麻风反应的各型麻风病，对有神经损害或皮肤溃疡凶兆者每天100mg～300mg，有助于减少或撤除泼尼松(每天40～50mg)，待反应控制后，逐渐减量至每天100mg，为使组织内达到足够的药物浓度，用药2个月后才逐渐减少泼尼松的用量；对无神经损害或皮肤溃疡凶兆者按耐氨苯砜治疗。

3.用于氨苯砜敏感的各型麻风病，可与其他2种抗麻风药联合治疗，如可能3药合用，至少3年以上，直至皮肤涂片检查转阴，成人最大剂量为每天300mg，儿童剂量尚未确定。

4.用于耐药的结核和非结核性分枝杆菌病，每次100mg，每天3次，与抗结核药联合应用。

5.治疗多菌性麻风：氯法齐明每月1次，300mg，监督服，并每天50mg，自服，与利福平、DDS组成联合化疗方案、疗程至少2个月，或至皮肤涂片查菌转阴为上。

6.治疗麻风反应：应从较大剂量开始，每天200～400mg，当反应控制后逐渐减量，对严重病例，在开始阶段应配合糖皮质激素治疗。

7.治疗其他皮肤病：每天100～400mg口服，病情控制后逐渐减量。

不良反应

注意事项

相互作用

治疗麻风病初始时，可暂时加重麻风反应，对严重病例可选用肾上腺皮质激素联合应用，以减少反应。

专家点评

本品为治疗瘤型麻风病的首选药物。临床也多用于对砜类药物不能耐受的患者。此外，本品对慢性盘状红斑狼疮、皮肤溃疡、坏疽性脓皮病也有一定的疗效。氯法齐明对麻风有肯定疗效，对于耐砜类药的瘤型患者疗效亦很明显，表现为皮损减轻，细菌形态指数明显下降。氯法齐明对麻风性结节性红斑既有预防作用，又有治疗作用，用该药治疗的瘤型患者，麻风性结节性红斑的发生率及严重程度明显低于DDS治疗者，对于长期依赖糖皮质激素的麻风结节性红斑，用氯法齐明治疗后可逐渐撤掉糖皮质激素。另外氯法齐明对Ⅰ型麻风反应的神经炎亦有疗效。

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