泛硫乙胺

泛硫乙胺(Pantethine)的研究可追溯到1940年代，Williams等学者报道其为保加利亚乳酸杆菌生长因子，分布于动物、植物和某些微生物体内。

药学简介

泛硫乙胺(英文名：Pantethine，日文名：パルトックス)系泛酸衍生物，是VB5(泛酸)的生物活性形式，属维生素类。

泛硫乙胺化学结构式：C22H42N4O8S2

临床研究及使用情况综述

降低血清TG、LDL-C、TC和升高HDL-C

1.原研药物泛硫乙胺片说明书有关改善血清脂质报道

泛硫乙胺原研厂家日本第一三共制药株式会社泛硫乙胺片于1978年上市销售，其说明书中描述泛硫乙胺可用于改善血清脂质。78例(77.2%,N=101例)受试者服用泛硫乙胺片600mg/日，血清脂质获得轻度或中度改善。针对50例低HDL-C血症(男子45mg/dL以下，女子50mg/dL以下)进行临床试验，其中22例口服量为150mg/日，28例为600mg/日，结果600mg/日投药群与150mg/日相比，HDL-C明显上升。针对488例高血脂症患者(包含合并高血压病、糖尿病、脑血管障碍、动脉硬化、缺血性心脏病等合并症)进行临床试验，有效的为60.9%(297例)，基本有效的为79.5%(388例)。

2.国外学者有关泛硫乙胺治疗高脂血症的报道

自1980年起，有较多的关于泛硫乙胺作用于高血脂症的多项临床试验的文献报道，其中多数来源于日本和意大利。临床研究显示，泛硫乙胺在300~600mg的剂量范围内可有效降低血清TG，并兼具降低血清TC、LDL-C和升高HDL-C的作用。

2005年，Marc P. McRae发表于《Nutrition Research》杂志综述文献报道，泛硫乙胺产品能有效降低血清TG、TC、LDL-C和升高HDL-C。

Marc P. McRae运用Medline数据库，使用检索词“Pantethine and Cholesterol和 Pantethine and Lipids”，检索自1996年1月至2002年12月公开发表的28个有关泛硫乙胺床研究的文献。28个临床研究共包含646名受试者，平均年龄为52.8岁，接受泛硫乙胺治疗的中间剂量为900mg/日，治疗时间平均为12.7周。该文献报道泛硫乙胺治疗高脂血症1-4个月内血清脂质下降或增加的百分比如下表1。

表1 泛硫乙胺治疗高脂血症1-4个月内血清脂质下降或增加的百分比

注：↓表示下降；↑表示上升

作者Marc P. McRae指出，受试者服用泛硫乙胺1-4个月的过程中，血清TG和LDL-C水平相对于基线值是持续下降的，有1项研究表明，泛硫乙胺服用至9个月时，LDL-C和TG下降达到最大值。

Marc P. McRae针对公开报道泛硫乙胺不良反应的21个试验(N=526)收集的不良反应的数据亦进行了描述。

共发生19例与泛硫乙胺相关的不良反应，发生率为3.6%(N=526)，19例不良反应分别为：2例受试者胃部灼热感，餐后服用，未再出现；6例受试者上腹部不适；4例受试者轻度恶心；3例受试者轻度腹泻；2例受试者轻度瘙痒；1例受试者轻度手脚麻木；1例受试者轻度心悸。Marc P. McRae指出，出现的19例不良反应，均为轻度短暂性的，仅1例受试者因上腹部不适退出。

2011年，John A. Rumberger发表于《Nutrition Research》的文献报道了泛硫乙胺与安慰剂平行对照试验的结果。该文献作者肯定了泛硫乙胺较安慰剂有明显的降低血清胆固醇的作用。

该试验在北美完成，泛硫乙胺和安慰剂各入选60名受试者。每名受试者接受TLC(Therapeutic Lifestyle Change)4周导入期后，试验组再给予16周泛硫乙胺治疗。其中16周治疗期中的前8周每日剂量为600mg，后8周每日剂量为900mg。

John A. Rumberger报道，试验组受试者接受泛硫乙胺治疗16周后，血清LDL-C水平较基线平均下降4%，Apo-B较基线平均下降5%，TC较基线平均下降3%。受试者接受安慰剂治疗16周后，血清LDL-C、apoB、TC水平较基线几无下降。治疗2周后，血清LDL-C、Apo-B、TC的水平两组之间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明泛硫乙胺服用2周后，即对血清LDL-C、apoB、TC产生有益的改善作用。

3.国内学者有关泛硫乙胺治疗高脂血症的报道

1997年，阜外心血管病医院陆宗良教授等，报道了泛硫乙胺治疗血清低HDL-C的临床观察结果。46名患者经4周强化TLC后，连续12周给予患者泛硫乙胺1200mg/日，患者血清HDL-C水平较基线升高6.8%，Apo-A升高11.1%，且其中31名患者血清TG水平较基线平均下降12.1%。

1991年，复旦大学附属中山医院诸骏仁教授报道了泛硫乙胺治疗高脂血症的临床观察结果。38名受试者经1-2月强化TLC后，给予12周安慰剂导入期治疗，再给予12周泛硫乙胺600mg/日。治疗后，患者血清TG水平较基线平均下降18.4%，TC下降11.3%。

1991-1992年间，四川大学华西医院童南伟教授报道了泛硫乙胺用于高脂血症合并糖尿病患者的疗效。近2月未服用影响血脂的药物，血清总胆固醇(TC)≥ 6.5 mmol/L或(和)甘油三酯(TG)≥2.2 mmol/L，口服降糖药物治疗半年以上，病情较稳定，无其它伴发病的患者纳入研究。共纳入19名患者，给予泛硫乙胺540mg/日服用4周。治疗后，患者血清TG水平较基线平均下降28.16%，HDL-C水平较基线平均升高26.02%。

上海长海医院金爱娟教授于1992年报道了泛硫乙胺治疗高脂血症100例临床观察结果。入选受试者连续两次测定血清TC≥5.72mmol/L或TG≥1.98mmol/L或HDL-C≤1.17mmol/L，75例受试者TC≥5.72mmol/L，72例受试者≥1.98mmol/L，55例受试者HDL-C≤1.17mmol/L。全部受试者中伴有高血压病39例、冠心病25例、已控制的糖尿病8例、动脉硬化5例、痛风1例、脂肪肝1例，无其他肝肾及内分泌系统疾病。所有受试者入选前均未服用其他降脂药物。整个试验过程中，发生轻度腹胀和胃痛各1例，未经处理自行缓解。无肝肾功能及心电图的异常改变。金爱娟教授报道该试验受试者血清TG、TC及HDL-C相对于基线的下降/增加的百分比(%)见表2.

表2 TG、TC及HDL-C相对于基线的下降/增加的百分比(%)

注：↓表示下降；↑表示上升

大庆油田总医院冯雪影主任于2008年报道了氟伐他汀合并泛硫乙胺治疗老年冠心病合并高脂血症的临床疗效观察结果。治疗时间均为1个月，试验结果如下表3.

表3 氟伐他汀联合泛硫乙胺治疗高脂血症临床观察结果

注：变化率(%)=(治疗后-治疗前)/治疗前*100%

上海解放军455 医院邓仁辉主任等，于2006年报道了泛硫乙胺治疗高脂血症120例临床观察的疗效。本试验入选受试者甘油三脂>1.8mmol/L和/或胆固醇(TC)> 5.73mmol/L，入选后受试者均严格控制饮食和适量运动，同时给予泛硫乙胺180mg/日，连服12周后评价疗效。本试验未观察到泛硫乙胺相关的不良反应。本试验提示，泛硫乙胺可用于患者强化TLC期间的辅助用药，增强患者坚持TLC的信心。试验结果如下表4.

表4 泛硫乙胺治疗高脂血症120例临床观察结果

注：变化率(%)=(治疗后-治疗前)/治疗前*100%

我国著名的血脂临床治疗专家赵水平教授及其团队于2012年发表了泛硫乙胺主要代谢产物CoA治疗血清高甘油三酯血症的疗效。

本试验采用安慰剂对照试验，患者基线TG2.3-6.5mmol/L，给予CoA(泛硫乙胺主要代谢产物) 400 U/d ( n=84)，疗程8周。治疗4周后，TG 相对于基线下降14.4% ，治疗8周后，TG相对于基线下降36.1%。

4. 泛硫乙胺可通过其调节血脂的作用减少肝脏和内脏脂肪

有两篇临床研究文献报道了国外学者将泛硫乙胺用于治疗脂肪肝，或与普罗布考联合治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效。

给予16名高TG血症合并脂肪肝的患者泛硫乙胺600mg/日，连续治疗16周，其中9名患者在治疗结束时，脂肪肝(CT检查)消失，同时脐周内脏脂肪也显著减少。

给予16名高TG血症合并非酒精性脂肪性肝炎的患者泛硫乙胺600mg &普罗布考500mg/日,连续治疗48周。治疗前ALT和AST平均值为113&66 U/L，治疗后平均值降至51&33 U/L.TC显著降低(P<0.01).其中有8例患者治疗前后均进行了肝脏活检， 4例患者肝脏炎症消失，2例患者肝纤维化获得缓解。

上海海员医院沈晓凤主任于2000年报道了泛硫乙胺合并黄芪口服液治疗脂肪肝的疗效。文章中对于这种治疗方法进行了多方面的考察，结果报道如下。

本试验入选156名脂肪肝惠者，其中肥胖者(体重超过其标准体重20%)86人，高甘油三脂血症( 空腹TG>1.8mmol/L)58人，ALT>50U 64人，有腹胀、肝区不适为主要临床症状者44人。治疗方法：泛硫乙胺起始剂量300mg/日&黄芪口服液30ml/日，连续治疗6月。TG经过四周治疗仍未降至1.8mmo/L以下者，泛硫乙胺加量至600mg/日。

治疗前后体重变化：156例平均体重由原来的(84±14)kg下降至(79±42)kg。

治疗前后血脂水平变化：治疗前TG为3.10±0.41mmol/L，治疗后下降为1.36±0.68mmol/L (P<0.01); 治疗前TC5.82±1.20mmol/L，治疗后下降为4.62±1.41mmo/L (P<0.05)。

治疗前后ALT变化：治疗前64例ALT>50U，平均96.32±4.15U，治疗后降低为38.19±21.42U (P<0．001) ；其中52例ALT治疗后降至50U以下。

B超声像图表现：经6个月的治疗，肝脏太、呈亮肝者从136人降为56人；实质回声远场声衰减从156 人下降为46人；血管纹理欠清从122人降为21人；血管纹理消失从79人下降为15人。

临床症状的改善：44例治疗后腹胀、肝区不适、乏力等症状者，均有不同程度的改善。

5.泛硫乙胺与国内常用降脂药物的比较

泛硫乙胺与他汀类药物相比，其降低LDL-C的作用较弱，但其降低TG作用强于他汀类药物；与贝特类药物相比，其降低TG的作用稍弱。泛硫乙胺治疗高脂血症，不良反应轻微，用药安全性优于他汀类药物和贝特类药物。泛硫乙胺与国内常用降脂药物作用比较如下表5.

表5 泛硫乙胺与国内常用降脂药物作用的比较

注：↓表示下降；↑表示上升

6.泛硫乙胺国外使用广泛

20 世纪60 年代，日本第一制药Pantethine作商品名销售泛硫乙胺，临床应用30 多年，降血脂效果得到认可。泛硫乙胺在日本、意大利、澳大利亚、西班牙、阿根廷等国家将其作为药品使用，而美国则将它作为营养补充剂上市。作为药品和食品添加剂使用50余年无严重不良事件发生，偶发的不良反应主要为消化道不适、腹泻等。曾使用的最大剂量高达1000mg/kg，常规日剂量为300-1200mg。欧盟批准用于食品添加剂的每日剂量500-900mg。合并糖尿病、尿毒症等的高血脂病人口服600-1200mg泛硫乙胺，不良反应率未发生变化。

7.泛硫乙胺治疗高脂血症小结

泛硫乙胺用于高脂血症的治疗有如下特点：降低TG作用强，同时可降低LDL-C和升高HDL-C特点；可与他汀类药物联用，用于糖尿病或接受透析治疗的患者；可单药或联合用药治疗脂肪肝；维生素类药物，不良反应轻微。

泛硫乙胺推荐剂量600mg/日，200mg/次，一日3次；建议餐后服用；特殊人群无需调节剂量；一个月起效，连续服用4-6个月达到最佳疗效。

泛硫乙胺临床应用于经强化TLC和/或他汀类药物治疗后，仍旧合并高TG和/或低HDL-C的患者，全面降低此类患者血脂相关性心血管剩留风险。推荐小剂量他汀与泛硫乙胺联用，适用于高脂血症合并糖尿病、代谢综合征、自身免疫性疾病及肝功能异常等患者，安全性极佳。

抗血小板聚集作用

泛硫乙胺能够减少血浆中脂质的水平，间接影响血小板细胞膜脂质成分。泛硫乙胺能促使血小板细胞膜鞘磷脂和卵磷脂比例减小，减少细胞膜饱和脂肪酸，增加多元不饱和脂肪酸，改善血小板细胞膜的流动性。

细胞膜流动性与细胞膜总脂质含量及各种脂质的比例高度相关，脂质除可调整细胞膜流动性外，还直接参与很多膜功能构成。在血小板，膜脂质的成分及组成比例的影响更为直接，血小板聚集性和血栓素A2的合成与膜流动性及膜脂质有很大的关系。

血小板可吸收血浆中的脂质以调节血小板的功能，这种现象在一项单盲、平行交叉、随机安慰剂对照临床试验中证实。该试验中IIa型高脂血症患者，血小板细胞膜经测定存在总胆固醇和磷脂异常升高。口服泛硫乙胺治疗组(1200mg/日)，不仅观察到血浆总胆固醇和磷脂下降的比例分别为14.7%和17.6%，且血小板细胞膜总胆固醇和磷脂下降的比例分别为25.0%和18.7%，但血浆和细胞膜总胆固醇与磷脂的比例未发生改变。用药后，同时观察到血小板细胞膜鞘磷脂和卵磷脂比例减小，饱和脂肪酸减少，且多元不饱和脂肪酸增加，这些轻度的但非常有意义的改变，可以很好的改善血小板细胞膜的流动性。尽管血小板和巨噬细胞可部分合成自身需要的脂质，但泛硫乙胺对于血小板细胞膜的脂质影响可能不是直接的，但间接受血浆脂质浓度的影响。

多个体外试验证实，泛硫乙胺可中度抑制由ADP、胶原蛋白、和血小板聚集因子诱导的血小板聚集。这种影响在糖尿病患者和高脂血症患者获取的样本更为明显。

泛硫乙胺抗血小板聚集的药物特性，与其降血脂作用，更加有益于动脉粥样硬化患者的治疗

治疗弛缓性便秘

泛硫乙胺原研厂家日本第一三共制药株式会社泛硫乙胺片，其说明书中描述泛硫乙胺可用于治疗弛缓性便秘，入选各种弛缓性便秘患者770例进行临床试验结果显示，便秘明显改善为60.5%(466例)，基本有效的为81.4%(627例)。

中田不二男等报道了泛硫乙胺与安慰剂对照双盲试验方法治疗弛缓性便秘的临床试验结果。该试验观察了在日本东京船员医院内科住院均有明确便秘病史的患者31例。两组采用交叉给药，使用Fisher精确检验方法对两组治疗便秘的有效率进行比较。泛硫乙胺与安慰剂治疗中度以上便秘有效率差异较大，泛硫乙胺组有效率为72.4%，安慰剂组为41.4%，两组差异有统计学意义。泛硫乙胺对排便次数有影响，但对大便性状无明显影响，且未有不良反应报道。

大岛一也曾对泛硫乙胺用于产妇便秘进行了临床试验，使用泛硫乙胺用于分娩后的产妇，并和非投药群做比较。投药群为初产妇28人和经产妇40人，非投药群为初产妇36人和经产妇28人。投药群泛硫乙胺用量为600mg/日，分娩后连续给药7天。试验结果显示，使用泛硫乙胺较未使用泛硫乙胺的产妇相比，泛硫乙胺能增加经产妇与初产妇产后第一日排便的比例，需要灌肠的产妇比例减少一半，且未有不良反应的报道。

井上纯曾将泛硫乙胺用于无肠道器质性病变的严重便秘患者20例(600mg/日)，其中11例为脑梗死后迟缓性便秘的患者。服药3日内连续每日排便为有效。经泛硫乙胺治疗后，有效率为17例(85%)，无副作用及腹泻发生。

泛硫乙胺的作用机制

泛硫乙胺是泛酰巯基乙胺稳定的二硫化物前药，泛酰巯基乙胺是构成辅酶A的重要成分，而辅酶A是脂质代谢和糖代谢的中心环节。泛硫乙胺的促进代谢作用机制是其为辅酶A(CoA)和酰基转移蛋白(ACP)合成的原料。其中，辅酶A(CoA)参与了超过70种酶代谢途径，包括脂肪酸氧化、糖代谢、丙酮酸代谢、氨基酸分解代谢、亚铁血红素合成、乙酰胆碱合成、II相乙酰化解毒反应。酰基转移蛋白(ACP)是脂肪酸合成酶复合物必须成分之一。泛硫乙胺可增加细胞内辅酶A(CoA)水平，与自由乙酰基结合形成乙酰辅酶A，抑制HMG-CoA还原酶活性，抑制载脂蛋白B过氧化，增加脂质代谢，减少脂质合成，降低血脂。同时泛硫乙胺可增加血小板细胞膜流动性，抑制血小板聚集性。

肠道蠕动与辅酶A浓度具有相关性，泛硫乙胺促进肠道蠕动的作用机制与泛硫乙胺能增加心脏辅酶A浓度，增加胆碱能的作用，从而促进肠道蠕动。

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