硝基咪唑类

定义

硝基咪唑类有机化合物是一类具有5一硝基咪唑环结构的药物。主要品种有包括甲硝唑(MNZ)、二甲硝咪唑(DMZ)、异丙硝唑(IPZ)、塞可硝唑(SCZ)、奥硝唑(ONZ)、替硝唑(TNZ)和洛硝哒唑(RNZ)等。

硝基咪唑类药物具有抗原虫和抗菌活性，同时也具有很强的抗厌氧菌作用。药物进入易感的微生物细胞后,在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具有细胞毒作用的氨基，抑制细胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制，从而使细胞死亡，发挥其迅速杀灭厌氧菌、有效控制感染的作用。MNZ除抗滴虫及阿米巴原虫外，还对脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌梭状杆菌属、产气荚膜梭状芽抱杆菌等有良好抗菌作用；MNZ内服吸收迅速，生物利用度为60%一100%，在1一2h内达到峰浓度，在血中仅少量与血浆蛋白结合，消除半衰期为4.5h。DMZ不仅能抗大肠弧菌、多型性杆菌、链球菌、葡萄球菌和密螺旋体，且能抗组织滴虫、纤毛虫、阿米巴原虫等。添加本品于饲料中，可预防螺旋体引起的猪下痢，亦可用于防治禽类的组织滴虫病及六鞭虫病,此外还有增重作用。

作用

抗菌作用

甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奥硝唑(Omidazole)分别是用于临床的第一、二、三代抗厌氧菌药物。1978年WHO确定甲硝唑为基本及首选的抗厌氧菌感染用药。其后，一系列衍生药物不断开发出来，例如，82年替硝唑在瑞士上市，2001年奥硝唑始在我国广泛用于抗厌氧菌的感染，1976年塞克硝唑首先在墨西哥上市，虽未在我国广泛应用，但己有单位在研制开发各种剂型的塞克硝唑肺部、胸腹部、幽门螺旋杆菌引起的消化道、妇科、骨髓、关节等外科、中枢神经系统、口腔科等厌氧菌感染。

硝基咪唑类药物作为药物前体,在细胞内需被激活而有效。其抗菌作用机制是细菌的细胞胞浆中的硝基还原酶，使被动扩散而进入的药物，获得较低的氧化还原电位，稍基被还原成经胺衍生物后再与DNA作用，引起细菌DNA螺旋链损伤、断裂、解旋，进而导致细菌死亡。

抗结核作用

结核病(tuberculosis，TB)是仅次于艾滋病(AIDS)的第二大致死疾病，由结核分枝杆菌(Mycoba.cterium tuberculosis，MTB)的感染性而引起。许多4-硝基咪唑类化合物，对结核分枝杆菌等有很好的体内外抗菌活性，具有结核病治疗药物的开发前景。其中的CGI-17341虽然对多耐药结核病(MDR-TB)有非常高的活性，但有高的基因突变性。因而对CGI-17341结构进行修饰得到候选药物PA-824和OPC-67683。PA-824为硝基咪唑并比喃类系列药物中最有前景的化合物，试验表明，PA-824对结核分枝杆菌、多耐药结核杆菌、敏感结核分枝杆菌和耐利福平的结核分枝杆菌菌株体外抗菌活性高，与当前的结核病药物没有交叉耐药性；同时PA-824不只对结核分枝杆菌有活性，对复制期与非复制期结核分枝杆菌均有活性，有可能用于治疗潜伏性结核感染，而影响其开发的主要原因在于其仍有一定的突变性。与PA-824不同，由日本Otsuka制药公司研发的OPC-67683，属于5硝基二氢咪唑并恶唑类衍生物，对堪萨斯分枝杆菌有活性，体外抗结核分枝杆菌活性也很高，与一线结核病药物无交叉耐药，很可能存在新的作用机制，对治疗多耐药结核病缩短疗程有利。总之，OPC-67683比PA-824具有更高的抗结核分枝杆菌活性，其突变性也比较低。

抗肿瘤作用

2(4、5)-硝基咪唑类药物在抗肿瘤方面的作用主要用于放射增敏剂。用于临床研究的第一个放射增敏剂是2-硝基咪唑类药物米索硝唑，阻碍其应用的主要原因是其具有较大的神经毒性。与米索硝唑的放射增敏活性相当的的依他硝唑，其结构中含酰胺键，比米索硝挫的神经毒性低3-4倍。因其具有口服利用率低等缺点,在III期临床随机试验中被淘汰。由此可见，降低其神经毒性的途径之一是在硝基咪唑类化合物的1位N原子上引入酰胺基团。

抗病毒作用

HIV-1型病毒是艾滋病的病原体，辅助T细胞(CD4)免疫系统是该病毒的主要攻击目标，同时巨噬细胞和单核细胞系统也是靶细胞。虽然尚未开发出来彻底根治HIV-1/AIDS的药物，但抗HIV-1药物研究在持续展。因HIV-1的易变异性引发的耐药现象，限制了像伊法韦恩、奈韦拉平、地拉夫定这些药物在抗HIV-1感染的应用。因此对现有的抗逆转录药物进行改进和结构修饰，克服其副作用和耐药性的研究在不断的进行中。Silvestri R课题组早在2000年设计合成出非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)新一族-硝基咪唑类非核苷类抗逆转录药DAMNIs 等一系列新化合物。

抗原虫作用

50年代5-硝基咪唑类药物的抗原虫作用与抗菌活性首先同时被认识，甲硝唑即为第一个合成的有临床应用价值的此类药物。这类药物具有抗多种厌氧的革兰阳性和革兰阴性细菌和原虫的活性，特别是溶组织内阿米巴、兰氏贾第鞭毛虫和阴道毛滴虫。硝基咪唑类抗原虫药物,在厌氧环境中其确基要被还原成毒性自由基(或氨基)才具有抗厌氧菌活性，对需氧菌或兼性需氧菌无抗菌活性，但对阴道毛滴虫和阿米巴大滋养体却能直接杀灭。体外实验表明,当甲硝挫浓度为1-2μg/mL时，6-20小时内溶组织内阿米巴虫的形态就会改变，72小时内可全部被杀灭。硝基咪唑类抗原虫药物通过阻止原虫的氧化还原反应及原虫的DNA合成，使原虫的氮链被破坏，虫体死亡

除甲硝唑和替硝唑外，已上市的硝基咪唑抗原虫药还有抗滴虫药物班硝唑和米索硝唑。

副作用

硝基咪哇类药物具有致突变性和潜在的致癌性,被许多国家列为违禁药物。在欧盟，RNZ、DMZ和MNZ分别在1993年、1995年和1998年被禁止用于食用动物，2002年美国食品与药物管理局(FDA)公布了禁止在进口动物源性食品中使用的11种药物，其中包括DMZ及其他硝基咪唑类药物。我国农业部和国家药品监督管理局第227号公告规定MNZ、DMZ及其盐、酉旨及制剂不准以促进动物生长为目的在所有食品动物饲养过程中使用。

检测方法

Gaugain等建立了检测猪和禽组织中RNZ、DMZ和HMMNI(羟基地美硝唑)残留检测的HPTLC法。Wang等建立了禽肉中DMZ、RNZ和MNZ多残留检测的GC一NPD法(氮磷检测器)。DMZ和MNZ的检测限为0.2μg/kg，RNZ为0.5μg/kg，3种药物的回收率分别为85%、90%和80%，变异系数小于14.3%。Polzer等建立了火鸡和猪组织中4种硝基咪唑类药物及它们的羟基代谢物的GC一NCI一MS法。Morris等报道了用GC一MS一MID检测猪饲料中DMZ和IPZ,检测限达不到0.2μg/kg。艾霞等用HPLC检测了MNZ在鸡蛋、牛奶及鱼的肌肉和皮肤中残留，回收率为在65%和82%之间，变异系数<12%。Hurtaud一Pessel等建立了硝基咪唑类药物在鸡肌肉组织中残留检测的LC一MS法，添加浓度为5μg/kg时，回收率为73一97%，变异系数小于26%。Cannavan等建立了禽组织和蛋中DMZ检测的高效液相色谱热喷雾质谱法，检测限为5μg/kg，回收率大于80%。

酶联免疫吸附法(ELlSA)Huet等建立了鸡肉和鸡蛋中DMZ、MNZ、RNZ、HMMNI和IPZ(异丙硝唑)的ELISA法，DMZ在蛋和鸡肉中的检测限分别为1μg/kg和2μg/kg，MNZ的检测限小于l0ug/kg，RNZ和HMMNI均小于20ug/kg，而IPZ小于40ug/kg。

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