神经丝蛋白

神经元的细胞质中发现的中间丝

神经丝蛋白（NF）是在神经元的细胞质中发现的中间丝。它们是蛋白质聚合物，直径约10nm，长度许多微米。它们与微管和微丝一起形成神经元细胞骨架。

聚合物简介

它们被认为主要起作用，为轴突提供结构支持并调节轴突直径，这会影响神经传导速度。形成神经丝的蛋白质是中间丝蛋白家族的成员，其基于其基因组织和蛋白质结构分为6类。I类和II类是在上皮细胞中表达的角蛋白。III类含有蛋白质波形蛋白，结蛋白，外周蛋白和胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）。请注意，由Portier及其同事于1983年命名的神经元中间丝蛋白外周蛋白不应与另一种同名蛋白质（也称为外周蛋白-2）混淆或在视网膜中表达的外周蛋白-2 / rds）。IV类由神经丝蛋白L，M，H和internexin组成。V类由核纤层蛋白组成，VI类由蛋白质巢蛋白组成。IV类中间丝基因都具有两个独特的内含子，这些内含子在其他中间丝基因序列中没有发现，这表明来自一个原始IV类基因的共同进化起源。术语神经纤维是一个过时的术语，指的是在组织学染色的组织切片中观察到神经细胞中神经丝束的纤维状外观。

神经丝的蛋白质组成在不同的动物门中变化很大。大多数人都知道哺乳动物的神经丝。历史上，哺乳动物神经丝最初被认为仅由三种蛋白质组成，称为神经丝蛋白L（低分子量; NFL），M（中等分子量; NFM）和H（高分子量; NFH）。这些蛋白质是从轴突运输的研究中发现的，通常被称为“神经丝三联体”。然而，很明显，哺乳动物神经系统中的神经丝也含有蛋白质间隔物并且周围神经系统中的神经丝也可含有蛋白质外周蛋白。因此，哺乳动物神经丝是多达五种不同蛋白质的杂聚物：NFL，NFM，NFH，internexin和外周蛋白，并且认为神经丝仅由神经丝三联体蛋白组成是不正确的。此外，很明显，五种神经丝蛋白可以在不同的神经细胞类型和不同的发育阶段以不同的组合和不同的化学计量进行组合。任何给定神经细胞中神经丝的精确组成取决于当时该细胞中神经丝蛋白的相对表达水平。例如，NFH表达在发育中的神经元中是低的并且在有髓神经的神经元中在出生后增加。在成人神经系统中，小的无髓鞘轴突中的神经丝含有更多的外周蛋白和更少的NFH，而大的有髓鞘轴突中的神经丝含有更多的NFH和更少的外周蛋白。III类中间丝亚基，波形蛋白，在发展神经元和几个非常不寻常的神经元在与IV类蛋白质，如所述关联成人表达水平的神经元的的视网膜。

三联蛋白基于它们的相对大小（低，中，高）命名。通过SDS-PAGE测定的每种蛋白质的表观分子量大于从氨基序列预测的质量。这是由于这些蛋白质的异常电泳迁移，并且由于其高带电荷氨基酸含量和广泛的磷酸化，对于神经丝蛋白质M和H而言尤其极端。所有三种神经丝三联蛋白都含有长链富含谷氨酸和赖氨酸残基的多肽序列，NF-M尤其是NF-H也含有多个串联重复的丝氨酸磷酸化位点。这些位点几乎都含有肽赖氨酸 - 丝氨酸 - 脯氨酸（KSP），并且磷酸化通常在轴突而非树突神经丝上发现。人NF-M具有13个这些KSP位点，而人NF-H由两个等位基因表达，其中一个产生44个和其他45个KSP重复。

组装和结构

与其他中间丝蛋白一样，神经丝蛋白都具有共同的中心α螺旋区，称为杆结构域，因为其棒状三级结构，侧翼为氨基末端和羧基末端结构域，其大部分是非结构化的。两个神经丝蛋白的棒结构域二聚化形成α-螺旋卷曲螺旋。两个二聚体以交错的反平行方式缔合以形成四聚体。该四聚体被认为是神经丝的基本亚基（即结构单元）。四聚体亚基并排结合形成单位长度的长丝，然后端对端退火形成成熟的神经丝聚合物，但这些亚基在聚合物中的精确组织尚不清楚，主要是因为异质蛋白组合物和不能结晶神经丝或神经丝蛋白。结构模型通常假设细丝横截面中有八个四聚体（32个神经丝多肽），但线性质量密度的测量表明这可以变化。

神经丝蛋白的氨基末端结构域含有许多磷酸化位点，并且似乎对细丝组装期间的亚基相互作用很重要。羧基末端结构域似乎是缺乏α螺旋或β折叠的固有无序结构域。神经丝蛋白的不同大小主要是由于羧基末端结构域长度的差异。这些结构域富含酸性和碱性氨基酸残基。NFM和NFH的羧基末端结构域最长，并通过磷酸化和糖基化等翻译后修饰进行广泛修饰。体内。它们从灯丝主干径向突出，形成高度带电和非结构化区域的密集刷状边界，类似于瓶刷上的刷毛。已经提出这些熵性褶皱区域以限定每个细丝周围的排斥区域，有效地将细丝与它们的邻居间隔开。以这种方式，羧基末端突出物最大化了神经丝聚合物的空间填充性质。通过电子显微镜观察，这些区域显示为称为侧臂的投影，似乎与相邻的细丝接触。

功能

在轴突中特别高浓度的脊椎动物神经元中发现神经丝，其中它们全部沿轴突的长轴平行排列，形成连续重叠的阵列。已经提出它们用作增加轴突直径的空间填充结构。它们对轴突直径的贡献取决于轴突中神经丝的数量及其填充密度。轴突中神经丝的数量被认为是由神经丝基因表达决定的和轴突运输。长丝的填充密度由它们的侧臂确定，侧臂限定了相邻长丝之间的间距。侧臂的磷酸化被认为增加了它们的延展性，通过相邻长丝的侧臂之间的二价阳离子的结合增加了相邻长丝之间的间距

在发育早期，轴突是狭窄的过程，包含相对较少的神经丝。那些成为有髓鞘的轴突会累积更多的神经丝，从而推动其口径的扩张。在轴突生长并与其靶细胞连接后，轴突的直径可能增加多达五倍。这是由于从神经细胞体输出的神经丝数量增加以及它们的运输速度减慢引起的。在成熟的有髓鞘轴突中，神经丝可以是单个最丰富的细胞质结构并且可以占据大部分轴突横截面区域。例如，大的有髓鞘轴突可在一个横截面中包含数千个神经丝。

具有神经丝异常的突变小鼠具有类似于肌萎缩侧索硬化的表型。

运输

除了它们在轴突中的结构作用外，神经丝也是轴突运输的货物。轴突中的大多数神经丝蛋白在神经细胞体内合成，在那里它们在约30分钟内迅速组装成神经丝聚合物。这些组装神经丝聚合物沿轴突运输微管动力由微管轨道运动蛋白。细丝双向移动，即朝向轴突尖端（顺行）和朝向细胞体（逆行），但净方向是顺行。长丝在短时间尺度（秒或分钟）上以高达8μm/ s的速度移动，平均速度约为1μm/ s。然而，较长时间尺度（小时或天）的平均速度很慢，因为运动非常罕见，包括由长时间停顿中断的短暂冲刺。因此，在长时间尺度上，神经丝在轴突运输的缓慢组成部分中移动。

临床和应用

已经开发了许多针对神经丝蛋白的特异性抗体并且可商购获得。这些抗体可用于使用免疫荧光显微镜或免疫组织化学检测细胞和组织中的神经丝蛋白。此类抗体广泛用于鉴定组织切片和组织培养中的神经元及其过程。VI类中间丝蛋白巢蛋白在发育中的神经元和神经胶质中表达。巢蛋白被认为是神经干细胞的标志物，并且该蛋白的存在被广泛用于定义神经发生。随着发育的进行，这种蛋白质会丢失

神经丝抗体也常用于诊断性神经病理学。用这些抗体染色可以区分神经元（神经丝蛋白的阳性）和神经胶质（神经丝蛋白的阴性）。

使用神经丝蛋白作为神经退行性疾病中轴突损伤的生物标志物也具有相当大的临床意义。当神经元或轴突退化时，神经丝蛋白被释放到血液或脑脊髓液中。因此，脑脊液和血浆中神经丝蛋白的免疫测定可用作神经疾病中轴突损伤的指标。NFL是肌萎缩侧索硬化症，多发性硬化症以及最近亨廷顿氏病的疾病监测的有用标志物。

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