系统性淀粉样变性

病症名称

系统性淀粉样变性（systematic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。Picken等提出的该病最新定义是淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征。

疾病介绍

系统性淀粉样变性由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。

发病原因

原纤维蛋白及其前体：已弄清楚的淀粉样蛋白主要有以下几种。

淀粉样轻链蛋白（AL）：AL蛋白由部分或整个免疫球蛋白轻链组成，也可能为两者的混合体。轻链片段可能为N-末端或整个可变区。在AL中γ链比K链更多见。AL蛋白见于原发性及骨髓瘤相关型淀粉样变。

淀粉样A蛋白（AA）：AA蛋白主要见于慢性感染、炎症或肿瘤引起的全身性淀粉样变。AA蛋白由76个氨基酸组成，分子质量为8500，由血清前体蛋白SAA降解而来。SAA为HDL中的一种载脂蛋白，由肝细胞合成并受细胞因子如白介素-1（IL-1）、IL-6及YNF等的调节。急性反应期SAA的浓度可增高数千倍，但其功能尚不清楚。

转甲状腺蛋白（transthyretin，TTR）：原来称为前白蛋白（prealbumin），是由127个氨基酸组成的单链多肽，几乎全为β-片层结构。TTR主要在肝脏合成，参与甲状腺素和维生素A的转运。TTR分子本身并不产生淀粉样沉积，但其遗传变异型（通常为单个氨基酸置换）是遗传性淀粉样变最常见的原因。在急性反应期患者血清中TTR的浓度降低。

β-蛋白：亦称为A4蛋白，见于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、Down综合征及遗传性脑淀粉样血管病等。β-蛋白由约40个氨基酸组成，分子质量为4200，其血清前体APP的基因与家族性早老性痴呆症基因均位于21号染色体的长臂上，但两者并不联锁。关于β-蛋白与早老性痴呆症的神经功能紊乱和损伤之间的关系，还未取得一致意见。但APP突变确可引起早老性痴呆症，而Down综合征（21号染色体三倍体）患者于40岁后均有典型早老性痴呆症的表现，这表明APP基因对早老性痴呆症的发病可能有重要作用。

β2-微球蛋白（β2-M）：β2-微球蛋白为第1类主要组织相容性（MHC）抗原的轻链，由100个氨基酸组成，分子质量为11800，其氨基酸组成及构象与免疫球蛋白的轻链极相似。循环血液中的β2-M主要来源于免疫细胞和肝细胞，经肾小球滤过后在近曲小管被重吸收并被降解。β2-M不能通过透析膜，长期做血液透析的患者血浆中β2-M增高并沉积为淀粉样原纤维。β2-M对胶原的亲和力大，易沉积于关节等富含胶原的组织中。

多肽激素：在老年人及某些分泌多肽激素的肿瘤时，淀粉样物质常沉积在内分泌器官中。这些局限性的淀粉样物质主要由激素或其前体形成。如甲状腺髓质癌时的前降钙素、胰岛细胞瘤时的胰岛淀粉样多肽（LAPP）及老年型心脏淀粉样变时的心房排钠利尿肽（atrial natriuretic peptide）等。

此外，在遗传性淀粉样变中还鉴定出几种新的原纤维蛋白，如gelsolin，Apo AⅠ、溶菌酶及纤维蛋白原等的变异型。

发病机制

淀粉样物质形成的确切机制尚未完全弄清，但淀粉样原纤维沉积的先决条件，是其前体蛋白产生的量过多或有结构异常。前体蛋白经不完全降解后，成为易于折叠成反向平行的β-片层结构片段，而在家族性淀粉样变多发性神经病及血液透析相关型淀粉样变时，完整的未经降解的TTR及β2-M分子，也可形成淀粉样原纤维。蛋白质的一级结构对其能否形成淀粉样原纤维非常重要，如在遗传性淀粉样变时，单个氨基酸置换就可使原来不能形成淀粉样物质的野生型分子，变成能产生原纤维的突变型分子。此外，还有一些其他因素对原纤维的沉积过程及分布等有影响，统称之为淀粉样促进因子（amyloid enhancing factor，AEF），可能与临床上的个体差异有关。淀粉样蛋白形成的机制。

临床表现

系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积，但有些病人只在局部沉积，其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段，以后再发展到其他组织或脏器的淀粉样蛋白沉积。此病多发生于40岁以上的中老年人，临床表现极不均一，与类型、淀粉样蛋白沉积的部位、淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。常见受累器官和组织为肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓。

一般临床表现：一般临床症状无特异性，主要有体重减轻、易疲倦。以体重减轻最为明显，但原因不清楚。比较特殊的体征为眼周紫癜。

循环系统：由于心肌细胞间隙有淀粉样蛋白沉积，加上心肌营养血管基底膜淀粉样蛋白沉积使基底膜增厚，血管管腔变窄。这些因素导致心肌细胞功能不全。临床表现为心律失常、心绞痛、充血性心力衰竭和猝死。原发性、系统性、老年性和TTR第122有异亮氨酸突变者常有心脏受累。有些病人尽管冠脉造影正常也可发生心绞痛，其原因可能是冠脉血液供应下降所致。心电图上可出现假性心肌梗死图像。用核素铊静脉注入体内测定其洗脱率，可高达57%～61%。此项检查可了解有活性心肌细胞存活情况，洗脱率越高，存活的心肌细胞越少，心功能越差（用心脏超声判断患者心脏功能），常在不到1年内即死亡。AA型淀粉样变可引起巨细胞性动脉炎。

消化系统：从口到肛门，包括肝脏和胰腺在内均可有淀粉样蛋白沉积。肝脏为100%因此消化系统的临床表现根据受累的消化器官的不同而不同。

口腔：巨舌是系统性淀粉样变的临床特点之一，常为正确诊断的线索舌由于大量淀粉样蛋白的沉积而增大，因而舌常伸于上下牙齿之间，并有吐词不清。睡觉时舌往后掉堵塞气道而发出鼾声和呼吸困难，唇和牙龈增厚。

食管：常有餐后反流、吞咽不畅和困难，这些症状是由于食管平滑肌中有淀粉样蛋白沉着而使食管蠕动功能障碍所引起。

胃：症状有恶心、呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍，加之胃张力减低，甚至发生胃瘫（自主神经受累），从而使胃排空延迟，食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食欲减退。有些病人有胃溃疡、呕血和胃出口阻塞。

肠：大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着，加之神经和血管壁受累而引起便秘、腹泻、严重吸收不良，甚至导致脂肪下痢；由于小肠缺血可引起肠坏死和缺血性结肠炎。肠黏膜常有溃疡而有慢性渗血。极少数病人可发生肠穿孔，横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的假性肿瘤而引起肠阻塞。

肝：肝脏因大量淀粉样蛋白沉积而肿大，但除血清碱性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受损。其他慢性肝病的表现，如蜘蛛痣、脾肿大、食道静脉曲张和门脉高压均不常见。约有5%的患者有肝内胆汁潴留，其发生机制不明，这种病人预后不良。

胰腺：胰腺腺泡由于大量淀粉样蛋白沉积而被破坏，导致胰腺功能不全而影响食物消化，引起脂肪下痢。

肾脏：肾脏也是淀粉样蛋白最易沉积的器官。临床表现主要是蛋白尿和水肿，最后发展为肾功能衰竭。特别是AH型患者，本来就有肾功能衰竭，如果再发生AH型淀粉样变，则使病情更为恶化，预后不良。

神经系统：常见于FA型患者。引起神经系统临床表现主要是脑、脊髓和周围神经营养血管壁有淀粉样蛋白沉积而导致缺血和缺氧引起神经细胞和神经纤维的破坏；也可由于血脑屏障破坏而使脑组织中也有淀粉样蛋白沉着。根据受累神经的不同而有不同的临床表现。Rajani等根据坐骨神经活检证明为周围神经淀粉样变13例病人，年龄46～82岁，其中有感觉障碍者6例，运动障碍2例，混合性障碍5例。AL和AF各有2例，后者有第60位丙氨酸有点突变，可能为家族性淀粉样变多发性神经病。神经病变除有淀粉样蛋白沉积外，神经本身有轴突退变、丧失和脱髓鞘。由于交感神经节和交感神经链有淀粉样蛋白沉积，故临床上有自主神经功能障碍，常见者为瞳孔异常：①小瞳孔，光反应减弱，黑暗中无瞳孔扩大；②何纳（Horner）综合征；③张力性瞳孔，无光反应。

呼吸系统：淀粉样蛋白在肺部广泛沉积而引起气体弥散障碍，活动时呼吸困难。胸膜淀粉样变可引起胸腔积液，甚至呈顽固性，也是引起呼吸困难的因素。除了淀粉样蛋白在肺部弥漫性浸润外，也可呈结节样病变。在X线照片上呈现肺纹理增多增粗，散在性肺部结节状阴影，肺门淋巴结肿大。有的病人只有肺部淀粉样蛋白沉积而无系统性淀粉样变。

血液系统：淀粉样变性所产生的单克隆蛋白存在于血循环中可保持安静状态，其意义未定。但也可引起临床综合征：如血液高黏滞性，肢端发绀、冷凝集、溶血和出血性表现。由于淀粉样蛋白对某些凝血因子具有亲和力，加上血液中存有干扰纤维蛋白形成的成分，故可引起凝血改变。Gamba等分析了36例单克隆γ球蛋白病病人凝血因子。结果：①纤维蛋白原转变为纤维蛋白障碍；②凝血酶时间延长；③Russell蝰蛇毒时间（RVTT）延长；④凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，少数病人有X因子缺乏。在由gel-solin基因突变引起的AF、淀粉样变中，血小板形态可发生改变。AL型病人多有贫血，晚期有全血细胞减少。

疾病诊断

除详细询问病史外，应着重询问家族史家族史中应询问过去有无类风湿性关节炎、炎症性肠病、结核、化脓性骨髓炎和脓胸、肾脏透析治疗病史等。

巨舌、眼眶周围皮肤紫癜、不明原因的心脏扩大和心功能衰竭、肝脏肿大、蛋白尿、全身淋巴腺肿大、顽固性胸腔积液和全血细胞减少等应考虑有该病存在的可能性。

对该病诊断有帮助的实验室检查有 ①尿中Bence-Jone蛋白检查；②骨髓穿刺涂片检查，该病AL型骨髓中未成熟及成熟浆细胞所占比例超过15%，同时可看到骨髓瘤细胞；③AF型测定血浆中相关的变异性蛋白。

确诊就是要证实在组织间隙中有淀粉样蛋白的沉积，最可靠的方法是从病变组织做活检和病理切片检查。

疾病检查

尿：90%的AL型淀粉样变尿中有蛋白，其中1/2患者可检出凝溶蛋白，每天的排出量为1g左右。这种蛋白称Bence-Jone蛋白，为单克隆轻链κ和（或）的同型体，也可检出完整的免疫球蛋白，在血中无此种蛋白。当把尿加温到45～60℃时出现凝固蛋白，继续加温至沸，则消失，冷却到60℃时又可出现凝固蛋白。做尿蛋白电泳时，此种蛋白介于β和α球蛋白之间。AH型淀粉样变尿中可检出β2微球蛋白，但无诊断意义。

血液：AL型淀粉样变患者血浆蛋白电泳可检出M峰，即单克隆免疫球蛋白及其轻链，以IgG最为常见，也可只单独出现轻链。AA型和AS淀粉样变，前者淀粉样蛋白A是从SAP转变而来，其浓度尽管有大量淀粉样蛋白A沉积也不变；后者除心脏淀粉样变为TTR沉积外，淀粉样蛋白来源为多渠道，故测定血浆中淀粉样蛋白无意义。AF型淀粉样变在血中可检出致淀粉样变的相关的变异性蛋白。与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变有高钙血症，其发生可能与M蛋白能与钙结合或与甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）有关。肝功能检查有碱性磷酸酶升高，肾功能衰竭时有血尿素氮和肌酐升高。

骨髓：与骨髓瘤相关的淀粉样变作骨髓穿刺涂片检查可找到骨髓瘤细胞，同时有浆细胞增多（约占有核细胞的15%）。骨髓瘤细胞的特点：大小不一，成堆出现，胞浆松疏，呈灰蓝色或深蓝色，其中有多个小空泡和少数嗜苯胺蓝颗粒。核偏心，有1～4个核仁，核染色质浓聚，排列呈车轮状。这种细胞除骨髓中可找到外，在有压痛的浅表骨骼处（如肋骨）穿刺涂片染色也可找到。

疾病治疗

治疗的目的主要是预防淀粉样物质的进一步沉积并促进其吸收，减少前体蛋白的产生对延缓病情进展有明显效果。在AA淀粉样变时，治疗潜在疾病可使淀粉样沉积物消退，如用烷化剂治疗类风湿性关节炎，用秋水仙碱治疗家族性地中海热等，可保护肾功能免受损伤。肿瘤切除有时也可使淀粉样物质消散。但在AL淀粉样变时，用细胞毒性药物抑制浆细胞的生长，治疗效果不甚理想。对血透相关型淀粉样变患者进行肾移植后，β2-M可迅速恢复正常，淀粉样沉积物也随之消退。已成功地运用肝移植治疗TTR基因突变引起的家族性淀粉样变多发性神经病。AL淀粉样变累及心脏可考虑化疗或心脏移植。总之，对该病尚无特效的治疗方法，仍以支持疗法为主，对器官功能衰竭应积极处理。

近年来，随着新药的出现和临床检测手段的出现，淀粉样变性的治疗有了很大的进步。中国人民解放军南京军区总院肾脏科依托院士平台，是国内较早开展自体干细胞移植治疗AL淀粉样变性的单位，目前累及病例数已超过50例，治疗效果令人满意，以下链接是CCTV10台对我科典型病例的报道，有兴趣的患者可以看下。

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