缓释药物

缓释制剂

缓释药物（sustained-release medicine）又称缓释制剂（sustained-release preparations），是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。

释义

缓释药物又称缓释制剂（sustained-release preparations），是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。

药物选择

根据半衰期

一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或 >24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2<1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。

半衰期很长的药物，即T1/2>24h，一般也不必要制成缓释、控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。但也有特殊情况，如地西泮T1/2为32h，美国药典收载地西泮缓释胶囊，不过这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲肠）是8~12h。因此，超过8~12h，使吸收增加困难。

根据药物吸收部位

如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后8~12h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。

如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。

对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加药物在胃内的滞留时间。

此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。

根据药物的溶解度

溶解度很低（<0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。

对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则难以吸收。

特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱动力就不足，故影响药物的释放。

根据药物的剂量、药效强度及给药特性

剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如>1g），剂型容量受到限制，不便口服。

通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型，一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物，也不宜制成缓控释制剂。

下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不宜制成缓释制剂。个别药物制成缓释、控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。

实现方法

控制溶出速度

可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。

包衣包括片剂包衣与小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的产品。溶出过程服从Noyes-whitney方程，这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢溶解材料的骨架产品。

控制扩散速度

扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。

利用溶蚀作用

溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

利用渗透作用

利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。

采用离子交换法

带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂+ - 药物- + X- → 树脂+ - X- + 药物- 或

树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+

X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。

Pennwalt公司生产的Ionamin胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。

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