肉毒毒素

生物毒素

肉毒毒素（botulinum toxin，BX）是肉毒杆菌产生的含有高分子蛋白的神经毒素，是已知在天然毒素和合成毒剂中毒性最强烈的生物毒素，它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。

药品简介

肉毒毒素是由厌氧的肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,它能引起死亡率极高的肉毒中毒。肉毒梭菌及其毒素根据毒素抗原性的不同,将其分为A、B、C、D、E、F和G7个型。其中A、B、E、F为人中毒型别,C、D型为动物和家禽的中毒型别。C型肉毒梭菌在自然界广泛分布。饮食污染有C型肉毒梭菌特别是C型肉毒毒素的水源或草料的动物有可能发生C型肉毒中毒。动物中毒后, 20小时左右甚至几小时内即可致死,死亡率极高,常常来不及用抗毒素进行特异性治疗。

肉毒中毒发生后,若不及时采取措施,则会引起其它食肉动物因食用中毒动物尸体而死亡或携带肉毒梭菌,造成肉毒梭菌在自然界中的传播与潜伏,有可能引起范围更广、更严重的肉毒中毒,并危害人类健康。用C型肉毒类毒素疫苗进行预防免疫是防止动物肉毒中毒的最有效办法之一。

肉毒毒素不耐热，90℃2分钟可完全破坏;不耐碱，溶解在pH11的碱性溶液中3分钟就可灭活。肉毒毒素溶液加0.6%的福尔马林37℃下作用一个月以上可失去毒性，但仍保持抗原性和免疫原性，成为类毒素。本毒素对乙醇稳定;但可被卤素灭活。粗制毒素较精制毒素稳定。毒素溶液在pH6.0，4℃下保存，效价可保持半年不变。冻干毒素在低温条件下可长期保存，毒性下降缓慢。

起源

生化武器变成美容秘方

据了解，“肉毒毒素”实际上是“肉毒杆菌毒素”的俗称，又名“Botox”和“Myobloc”，是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的毒性蛋白质，具有很强的神经毒性。

据介绍，肉毒毒素最早被用来作为生化武器，它能破坏生物的神经系统，使人出现头晕、呼吸困难、肌肉乏力等症状；后来，它被医学界用来治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症。

1986年，加拿大不列颠哥伦比亚大学的眼科教授琼·卡拉瑟斯(Carruthers)在给患者注射A型肉毒毒素治疗眼肌痉挛的过程中，惊喜地发现患者脸部的皱纹消失了。她的丈夫是一位皮肤科教授，也在同一大学工作。于是，夫妇俩开始合作研究，将A型肉毒毒素除皱技术引入美容领域，并在北美、西欧逐步推广。“以毒驻颜”成为30岁以下人群中的时髦。从此，毒针美容开始风靡美国、韩国、中国以及世界许多国家，成为一种新时尚。在美国，接受毒针美容的人数达160万，占到全国整容总人数的19%,远远超过隆胸。在韩国，越来越多的人愿意花上半个月的薪水进行毒针美容。在美容圈，很多人将这种打针除皱的新方法简称为“打皱纹”。

此后，整容界将它的功能扩大，比如用它瘦脸、塑小腿等。肉毒毒素具有很强的毒性，注射在人体是否安全？据一整形医院的刘姓主任医师介绍，用于整容的肉毒毒素比起生化武器来，稀释了40万倍。肉毒毒素能阻断神经和肌肉之间的“信息传导”，使过度收缩的肌肉放松舒展，皱纹便随之消失。

对于肉毒毒素在国内的使用历史，很多医生表示具体开始的年份不太清楚，但在我国使用已有10多年。资料显示，我国是继英国和美国之后第三个能自行生产这种美容用途产品的国家，并在1999年开始运用。据业内人士介绍，去年，国内部分肉毒毒素产品曾经因为提纯过程出现问题而影响产品质量，但是后来生产厂家很快就改正了这些问题。

对于其安全性，不少医生表示，肉毒毒素在美容方面的运用非常微量，不会对人体造成影响，相对于其他除皱产品，它的作用和安全性是无可替代的，是去除动力性皱纹最好的方法。

化学结构

从1964年由肉毒杆菌中分离出毒素结晶至今已获得七种（A，B，C，D，E，F和G）类型的毒素，能引起人员中毒的主要是A、B和E型毒素，其中以A型军用意义最大，A型结晶毒素是由19种氨基酸组成的单一蛋白质，分子量为90～120万，化学结构尚不清楚。

SDS-PAGE电泳结果显示有分子量不同的带,为构成C型肉毒前体毒素的各亚基。其中分子量为100kD的带是神经毒素的重链,分子量为50kD的带是神经毒素的轻链,其它分子量不等的带为血凝素各亚单位和非血凝素非毒素成份。它们对保持C型肉毒神经毒素的稳定和毒性作用的发挥起主要作用。

理化性质

肉毒毒素通常是由神经毒素和血凝素组成的复合形式存在。A型肉毒毒素的纯品是一种白色晶体粉末，易溶于水，但稳定性较差。受热、机械力和氧的作用而降解。粉末状的毒素可长期贮存而不失活性，肉毒毒素染毒的食物和水源，一般其毒性可保持数天乃至一周，肉毒毒素不被胃肠液所破坏，易经消化道中毒。

毒性

A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3μg，LCt50为0.1～0.5mg·min/m3，静脉注射致死量为0.15～zaaz0.3μg，口服致死剂量为8～10μg，该毒素对小鼠的毒性LD50值约为3×10–5~3×10–4μg。野外试验表明，由于大规模施放方法尚未解决，肉毒毒素通过呼吸道中毒的致死效应，并不比等量神经性毒剂大。当前以污染食物和水源通过消化道染毒为其主要的中毒途径。另据报道，美军利用肉毒毒素污染小型武器的弹头，以增强杀伤效应，现已生产这种武器。平时主要是摄入被肉毒毒素污染的肉类和罐头等食品而中毒，死亡率大约为25～50%。

中毒机理

业已阐明，在体内肉毒毒素特异性的与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合，然后由于吸附性胞饮而内转进入细胞内称为毒素的内转（internalization），使囊泡不能再与突触前膜融合，从而有效地阻抑了胆碱能神经介质——乙酰胆碱的释放。与此同时，毒素与突触前膜结合，还阻塞了神经细胞膜的钙离子通道，从而干扰了细胞外钙离子进入神经细胞内以触发胞吐和释放乙酰胆碱的能力。乙酰胆碱释放的抑制，有效地阻断了胆碱能神经传导的生理功能，尤其是神经一肌肉接头部位特别敏感，引起全身随意肌松弛麻痹，呼吸肌麻痹是致死的主要原因。

临床表现

肉毒毒素经消化道吸收中毒，一般经过12～72小时的潜伏期，开始出现全身中毒症状。

早期症状有恶心、呕吐及腹泻等，继之出现头痛、头昏、眩晕、软弱无力，中毒的重要特征为视力紊乱：复视、斜视、瞳孔散大、视力模糊，同时伴有眼球震颤，这是眼内外肌麻痹的结果。严重病人有吞噬、咀嚼、语言、呼吸等困难，排痰及抬头困难，共济失调等，神志清楚。症状继续发展则出现进行性呼吸困难，全身肌肉松弛性麻痹。继则脉搏加快，血压下降，短时间抽搐，意识丧失，最终因呼吸衰竭、心力衰竭或继发肺炎等而死亡。通过呼吸道吸入中毒，一般症状发展迅速且严重。其他途径中毒的临床症状，因毒剂的剂量不同而异。病人恢复较缓慢，视觉障碍恢复特慢，有时需数月之久。

救治

肉毒抗毒素对本病有特效，必须尽早给予，根据病情轻重，静肌或肌肉注射1～2万单位，必要时可重复注射。尽早进行催吐、洗胃、导泻、灌肠，以排出尚未吸收的毒剂。及时肌肉或皮下注射新斯的明、乙酰胆碱、毛果云香碱及钙制剂等，可显著减轻中毒症状，呼吸困难者，给氧及人工呼吸，必要时行气管切开术。

吞咽困难者用鼻饲或静滴葡萄糖生理盐水，发生肺炎等继发感染时给与适宜的抗生素。患者必须卧床休息、保温、加强护理。

肉毒杆菌毒素/BOTULINUM TOXIN

这种毒素起源于肉毒梭菌，它能引起肉毒中毒。纯粹的肉毒杆菌毒素是已知毒性最强的物质，并且是生化恐怖分子希望使用的一种毒素。4克未稀释的粉末--一枚五分镍币的重量--足以使1亿人丧命。美国食品药物管理局2002年4月批准肉毒杆菌毒素可用于化妆品中。用于化妆品的肉毒杆菌毒素变体，比如肉毒素，目的是使神经递质负责触发肌肉收缩，有效麻痹注射的区域，抑制皱纹的出现。通常，把数量从0.5～1.0毫升不等的毒素溶液--大约一茶匙--注射到脸部的每一个区域。神经运动紊乱的人会发作并出现呼吸困难。美发师等对这种用于化妆品的毒素变体的使用增加了其被致命性误用的可能性。比肉毒素更易引起肉毒中毒的非法肉毒素仿制品，不时地充斥市场并每年致死30人。

1985年以来，有2,871人死于肉毒杆菌毒素的使用。

2009年4月，国家批准肉毒毒素用于美容仅用于去除皱眉纹。

获批准进入正规医院整形美容科和皮肤科的肉毒毒素，仅仅适用于去除皱眉纹，而且属于特殊管理的毒麻药品，须经严格的处方限制才能购买和使用。此外，药品监管部门还做出“只能在有处方权的医生监护下注射使用”，“不能在药店或美容院销售”等诸多严格的限制规定。

中华医学会整形外科分会副主委祁佐良昨天说，此前多年，肉毒毒素虽然已在中国众多整形美容医院中被广泛应用于除皱、瘦脸，但一直未经国家药监局批准，处于尴尬的“非法”状态。

检测方法

肉毒毒素中毒的临床诊断主要依据临床体症和主述分析。实验室检测肉毒毒素及定型对确诊和治疗具有重要意义，预防中毒最重要的是加强监测。经典的小鼠致死及中和试验仍是最敏感、最可信的肉毒检测方法，该方法经过不断完善，甚至可以对很微量的毒素作到定量检测。但该方法比较繁琐和耗时，不易推广，因此人们不断探索一些更简便、快捷、灵敏的新方法。

免疫血清学方法

免疫血清学方法的优势是可以直接从病人的食物、粪便、呕吐物及血清等临床样品中检测出肉毒毒素，用血清学方法测定肉毒毒素主要有放射免疫技术(RIA)、反向间接血凝法(RPHA)、反向乳胶凝集实验(RPLA)、酶联免疫吸附实验(ELISA)及其扩展的酶联凝集实验(ELCA)等。

聚合酶链反应技术

聚合酶链反应(PCR)技术是近年来发展的一类快速诊断及定型肉毒毒素的实验方法。其步骤主要是将检样(粪便、内脏、胃肠内容物、食物等)的研碎物或离心沉渣接种于厌氧庖肉培养基进行增菌及产毒培养。然后将菌体裂解，提取DNA模板以作PCR试验，通过电泳图谱判断是否存在肉毒梭菌。

肉毒毒素疫苗

类毒素疫苗：传统BoNT类毒素疫苗因存在一定的副作用，临床使用受到了限制。利用分子生物学方法脱毒构建的全长BoNT突变体疫苗，可以有效地刺激机体产生高效免疫保护抗体，作为新一代类疫苗具有良好的开发潜力。

Hc亚单位疫苗：最理想的亚单位疫苗应该是无毒的最小蛋白片段，并且能显著引起机体保护性免疫应答。

短肽疫苗：随着噬菌体展示肽库、重叠肽合成、计算机模拟预测表位等技术的发展，识别鉴定特异性短肽片段作为候选疫苗可以被快速准确地完成。通过比较不同的研究报道发现，某些肽段表位可以在不同型的毒素间引起交叉反应，据此构建的多肽疫苗可刺激获得较好的免疫效果，但仍然需要对这些表位进行验证。

DNA疫苗：通常用 BoNT重组DNA免疫动物后表达蛋白，进而刺激免疫系统产生抗体或T细胞介导的免疫应答。

应用

去皱纹

1) 技术原理

口轮匝肌与皮肤紧密连接，收缩时直接牵动皮肤，和动力性皱纹的形成有关。而肉毒毒素是一种生物毒素类肌肉松弛剂，它通过抑制乙酰胆碱的释放，阻断神经肌肉传导，导致肌肉松弛性麻痹，从而抑制肌肉的收缩，以达到去除皱纹的目的。

2) 适应人群和禁忌人群

① 适应人群：适用于口周肌肉收缩过多导致的动力性皱纹，要求使用肉毒毒素者。

② 禁忌人群

a. 重症肌无力、多发性硬化症、先天性上睑下垂等神经肌肉病变。

b. 对肉毒毒素制品中任何成分或人血白蛋白过敏者或过敏体质者。

c. 有心、肝、肺、肾等脏器疾病，体质非常瘦弱者、活动性肺结核、血液病、结缔组织病、妊娠妇女和儿童应慎用。

d. 2周内有使用与肉毒毒素相互作用的药物，如氨基糖苷类抗生素及青霉胺、奎宁、环孢素、吗啡、钙离子传导阻滞剂等，因这些药物可增加肉毒毒素的毒性。

3) 技术方法

① 注射部位皮肤消毒。

② 设计和标记注射点。

③ 将药物注射到标记部位。

4) 风险和并发症

① 口周局部肿胀、瘀斑。

② 注射部位麻木、头痛、紧绷感、邻近部位皱纹加深。

③ 闭唇、进食、刷牙困难等显著副反应。

④ 笑容不对称或言语障碍(B、P等辅音发音困难)、唇部感受减弱等。

⑤ 上唇内翻、外翻或暂时性下垂：是由于注射点距离口轮匝肌过高导致。

5) 疗程和恢复时间

肉毒毒素注射效果维持时间一般为3-6个月，皱纹复发后可再次注射，间隔时间在6个月左右为宜。但不宜短期内反复注射。

进行完注射后，马上就可以进行正常的工作和学习，只要遵守医生要求的注意事项，术后不需要恢复期。

6) 注意事项

① 术前注意事项

a. 治疗前两周内不要服用可能会改变凝血状态的药物，如阿司匹林、抗凝药、维生素E和β受体阻滞剂等;

b. 治疗前卸掉彩妆，清洁面部;

c. 任何有活动性感染的部位需治疗感染后才能注射。

② 术后注意事项

a. 术后严格遵守医嘱;

b. 注射后2-3小时内不要按摩治疗部位;

c. 注射后3-4小时最好保持头部直立;

d. 在注射后2-3小时内应该不断收缩注射的肌肉，因为毒素选择性地与运动的肌肉结合;

e. 若不良反应持续一周以上需尽快联系医生。

肉毒毒素小剂量局部注释能够有效地抑制胞吐，又不引起强烈免疫反应等主要副作用，故其在多种人类疾病治疗中的应用得到快速发展。毒素注射可以反复多次，如果抗体产生，可以换用别的血清型毒素继续此治疗。现在主要应用的是BontA，已经投入商业化生产，别的血清型毒素正在实验中，比较有前景的候选毒素是C型毒素。BontA的作用可以被钙离子浓度升高逆转，其余血清型毒素由于其作用不能被逆转，应该在治疗中更加有效，但事实发现，它们的有效持续时间都较短。

肉毒毒素在疾病治疗中的应用主要包括三方面：①肌肉过度收缩等神经肌肉紊乱症状，例如肌纤维肌颤搐、磨牙症、肛裂、肛门痉挛、阴道痉挛、迟缓不能、食道痉挛等，以及整形、神经外科手术后的肌肉松弛阶段；腺体分泌过多症状，例如多汗症、鼻炎、流涎症、鳄鱼泪综合征等；③疼痛症状，例如紧张性头痛、偏头痛、颈源性头痛、肌筋膜疼痛、慢性腰背痛、“网球肘”等。

近年来，肉毒毒素应用增长最快的是美容外科领域。肉毒制剂对抬头纹、鱼尾纹的治疗非常有效，最近也有报道用于嘴部、颈部的皮肤皱纹以及咬肌下颌角良性肥大，并取得了较好的效果。

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