肠道微生物

动物肠道中存在的微生物

肠道微生物指动物肠道中存在的数量庞大的微生物,这群微生物依靠动物的肠道生活,同时帮助寄主完成多种生理生化功能。肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着极其重要的作用。人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，具有人体自身不具备的代谢功能。

研究发现

1972年，微生物学家托马斯·拉奇(Thomas Luckey)，在论文中估计消化道容积约有1升，而每克肠道内容物的细菌含量约有1011，由此得出肠道细菌的数量大致为1014。

2016年，以色列和加拿大的几位研究者对人体细菌与细胞估算，得出：一个体重70千克、身高1.7米的“标准参考人”身上的细菌/细胞比值平均为1.3：1。

结构组成

共同点

2 0 0 5 年， Eckburg 等通过宏基因组研究发现，肠道微生物在系统发育地位上基本分属厚壁菌门( Firmicutes ) 、拟杆菌门( Bacteroidetes ) 、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)6大门，其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群。2010年，欧盟Meta HIT项目组在Nature发表了人体肠道微生物菌落的基因目录，共获得330万个人体肠道元基因组的有效参考基因，约是人体基因组的150倍。从这一基因集中估计，人体肠道中至少存在着1000～1150种细菌，平均每个宿主体内约含有160种优势菌种。进一步研究表明，不同年龄、体质量、性别及国籍的人群肠道微生物都大致可分为三种类型，即拟杆菌型(Bacteroides)、普氏菌型(Prevotella)及瘤胃球菌型(Ruminococcus)。

差异点

虽然人体肠道微生物的主要组成类群非常相似，但在不同宿主个体间，不同微生物类群的相对含量和菌株种类存在着很大差异。影响微生物菌群差异的因素包括宿主的地域、年龄、生理状况、饮食习惯等因素。在地域方面，一项对来自非洲、南美和美国的人群展开的研究表明来自不同文化和地理位置的人们肠道细菌多样性上存在着显著的差异。在年龄方面，婴儿的肠道微生物组成与成年人有很大不同。而老年人(65岁以上)肠道微生物中拟杆菌属所占比例比年轻人(28～46岁)高出16%，且梭菌属在两者之间也存在着丰度差异。从生理状况角度，一项对孕妇肠道微生物组成的调查表明怀孕前3个月和后3个月的时间里，微生物组成发生了显著改变；在怀孕期间，孕妇肠道中的有益细菌数量明显降低，相反，致病细菌的数量急剧上升，研究者认为这是免疫系统或者激素在发挥作用。而接受长期护理的患病老年人肠道微生物的菌群多样性也显著低于健康老人的菌群。

值得一提的是，膳食因素也是改变肠道微生物的重要因素之一，更是最容易改变或控制的因素。不同人群由于膳食习惯的不同，对于膳食因子的摄入有很大不同，由此引起的肠道微生物组成、结构与功能也会存在较大差异。人体肠道中核心主导菌群与膳食模式中蛋白、脂肪和糖类成分的比例有关，拟杆菌属在长期以蛋白质和脂肪为主要膳食成分的人群中占主导地位，而在以碳水化合物，膳食纤维类，植物性饮食为主要膳食成分的人群中，普氏菌属则占核心地位。此外，富含高饱和脂肪酸的膳食能改变肠道微生物组成，并促进原本较低丰度的亚硫酸盐还原菌及沃氏嗜胆菌的增殖。另一项对欧洲儿童(西方特色饮食)及非洲儿童(非洲农村饮食)的肠道微生物研究表明，相比于欧洲儿童，非洲儿童肠道微生物种群中厚壁菌门量偏低而拟杆菌量偏高。通过对肠道微生物宏基因组的挖掘，有研究发现日本人群肠道中含有能够分泌藻类代谢酶的微生物菌株，且该菌株属于日本人群肠道特有微生物。其原因可能在于日本居民长期以海藻类植物为食，最终使能够分泌降解海洋性植物酶的微生物在肠道里逐渐定殖。

功能

功能基因的发掘

随着宏基因组学、宏转录组学等技术的发展，肠道微生物的生理功能逐渐在基因层面得到了发掘和证实。2006 年美国基因组研究所在采用鸟枪测序法对人体肠道微生物组进行宏基因组测序基础上，解析了肠道微生物的基因功能。结果表明与同源基因信息库(COG)中其他微生物相比，肠道微生物基因组中富含参与碳水化合物、氨基酸、甲烷、维生素和短链脂肪酸代谢的基因，其中很大一部分是人体自身所不具备的，表明肠道微生物是人体代谢的重要参与者。

对生理功能的调控

肠道微生物是人体代谢的重要参与者，为人类代谢过程提供底物、酶和能量；同时代谢产生的脂肪酸等促进人体上皮细胞生长与分化，并参与了维生素的合成和各种离子的吸收。由于肠道是人体内最大的免疫器官，肠道微生物与宿主在肠道黏膜表面的交流促进了免疫系统的建立和发展，成为人体重要的免疫屏障。另外，肠道微生物还通过形成“菌膜屏障”而为人体提供保护功能。

与肠道疾病的关系

人们已经认识到，滥用抗生素导致的肠道微生物失调会提高肠道疾病发生的几率。一个较为经典的例子就是因手术入院治疗的病人在服用广谱抗生素后易患感染性腹泻，其主要原因为肠道微生物失调而引起的伪膜性结肠炎。随着对肠道微生物功能的不断挖掘，肠道菌群失调与肠道疾病发生之间的机制逐渐得到阐释。

与肥胖的关系

肥胖已经成为一个世界性的难题。据国际卫生组织估计，全世界约有10亿人体质量超标，全球人口的12%都属于肥胖范畴。近年来肠道微生物和肥胖的关系受到了广泛关注。研究人员发现，与瘦志愿者相比，肥胖者肠道内拟杆菌门比例降低，放线菌门比例升高。肥胖志愿者75%肠道微生物基因来源于放线菌；而瘦志愿者42%的肠道微生物基因来源于拟杆菌门。另外有研究表明与正常个体比较，肥胖个体肠道中厚壁菌门比例较高；当肥胖个体体质量减轻时，其肠道微生物中厚壁菌门比例则与正常个体变得较为相似。

与糖尿病的关系

统计数据显示，2010年全球范围内用于预防和治疗糖尿病及其并发症的成本多达3760亿美元，预计这一数字将在2030年超过4900亿美元，糖尿病已成为一项重大公共卫生问题。人类基因组计划虽然完成，但人类自身遗传密码的破译并没有帮助人们找到彻底克服糖尿病的方法，科学家开始将目光转向与人类共生，却具有100倍于人体基因的肠道微生物上。肠道微生物中蕴含的海量遗传信息可能是治疗糖尿病的新突破口。以Ⅱ型糖尿病为例，我国华大基因研究院等单位率先完成了肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析，并发表于2012年的Nature杂志中。该研究明确了中国人群中的糖尿病患者与非糖尿病患者在肠道微生物组成上的差异，发现Ⅱ型糖尿病患者均有中等程度的肠道微生态紊乱，且表现出产丁酸细菌种类的缺乏。

与渐冻症的关系

据英国《自然》杂志2019年23日发表的一项研究，德国科学家利用小鼠数据分析和初步人体研究结果表明，肌萎缩侧索硬化症（ALS，又名“渐冻症”）的进展或受到肠道微生物组的调节。这是迄今已知的首个微生物组与该神经退行性疾病之间有确切功能联系的研究。

“渐冻症”是一种遗传性疾病，但环境因素一直被认为对“渐冻症”进展有一定作用。此次，德国癌症研究中心（DKFZ）癌症—微生物组研究组艾伦·艾林纳夫及其团队，研究了肠道菌群在ALS中的潜在作用。他们在“渐冻症”小鼠模型中鉴定出了与疾病严重程度相关的几种不同的共生菌，并发现小鼠微生物组的组成会在其出现运动神经元功能障碍症状前发生改变。研究显示，某些细菌种类的浓度升高会加剧疾病进展，而嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）等其它细菌的浓度则会随疾病进展而下降。

团队发现，提高“渐冻症”小鼠模型的嗜黏蛋白阿克曼菌浓度，可以改善症状、延长生存期。

与心血管疾病的关系

2021年8月，作为通讯作者之一、美国范德堡大学医学中心助理教授Mariana Byndloss发表于《科学》的一项研究表明，高脂肪饮食会破坏肠道内壁及其微生物群落的生物学特性，并促进一种可能导致心脏病的代谢物的产生。动物模型的发现支持了肠道和微生物群在心血管疾病的发展过程中发挥的关键作用。

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