胃肠动力药

胃肠动力为消化道运动所需的胃肠肌肉的收缩蠕动力，包括肌肉收缩的力量和频率。精神情绪变化、胃肠分泌紊乱和消化性功能不良都会引起胃肠动力障碍，产生易饱、腹胀、恶心、呕吐等消化不良症状，影响食欲、进食和机体营养吸收，还可导致食物在胃中滞留延长，胃酸分泌增加，进而造成黏膜损害，加重胃炎和减缓胃动力，形成恶性循环。

药物分类及其作用机制

作用机理

胃肠动力药根据消化道运动失调的原因而消除诱因。胃食管反流性疾病是由于食管下括约肌张力下降，食管清除减慢；胃排空延迟是由于胃张力下降、胃蠕动减弱；胃十二指肠反流是由于胃窦十二指肠协调下降；潴留是由于肠推进作用减弱，直肠张力下降造成的。胃肠动力药针对这些诱因，通过不同的作用机理及作用途径，提高胃肠道的张力，协调器官之间的运动，从而达到改善和减轻肠运动障碍的目的

多巴胺D2受体拮抗剂

甲氧氯普胺（metoclopramide ），又名胃复安，灭吐灵，于1961年合成并应用于临床，为对氨基苯甲酸的水溶性衍生物，是多巴胺D1和D2受体拮抗剂。D2受体主要抑制小肠胆碱能通路的功能，通过负反馈机制影响递质的释放。DA存在于几种哺乳动物的胃肠道壁上，而且明显抑制胃肠道的动力作用。DA能受体存在于效应细胞和胆碱能神经元中，抑制乙酰胆碱的释放。甲氧氯普胺拮抗外周的DA 受体，产生胆碱样作用，且能增强胆碱样作用，使胆碱释放增加或受体对乙酰胆碱的敏感性增强。它的临床作用除了增强胃肠道动力以外，由于它能加速胃排空，缩短胃内容物与胃粘膜的接触时间，使胃窦释放胃泌素减少，能防止十二指肠液返流入胃，因而能治疗消化性溃疡。甲氧氯普胺还能增加常规胃减压、补充水电解质治疗十二指肠球部溃疡引起的完全性幽门梗阻。甲氧氯普胺可选择性地抑制脑极后区中枢部位的D2受体，且对5-HT3受体有拮抗作用，因此也具有较好的止吐作用。甲氧氯普胺由于对中枢的DA受体有拮抗作用，因而易产生胃动力治疗作用之外的不良反应。常见的有锥体外系反应，早期表现为动作迟缓，继而出现静止性震颤，停药后症状缓解；由于阻断下丘脑- 垂体多巴胺通路，使催乳素的分泌增加，从而女性病人可出现假性妊娠、溢乳，男性病人可见女性化乳房。

多潘立酮（domperidone）是一种选择性作用于外周D2受体的促胃肠动力药，商品名吗丁啉（Motilium），由比利时杨森公司研制。由于分布于胃肠道的主要是D2受体，兴奋此受体对绝大部分胃肠道平滑肌具有抑制作用。多潘立酮通过特异性拮抗胃肠道平滑肌的D2受体发挥其促动力作用，它能降低发生蠕动反射的压力阈值，增加纵行平滑肌的收缩频率和振幅, 增强胃的紧张性收缩和蠕动，加快固体和液体的排空，尤以固体为明显。多潘立酮还能协调胃窦十二指肠运动，这种协调运动对于维持正常的胃排空和防止胃十二指肠反流具有重要作用。多潘立酮对位于血脑屏障之内的呕吐中枢没有影响，但位于第四脑室底部的化学感受器触发区是在血脑屏障之外的，此处存在丰富的多巴胺受体，多潘立酮可以拮抗此处的多巴胺受体而起到一定的止吐作用。多潘立酮是一种比较安全的药物，应用常规剂量时不良反应的发生率不到7%，多潘立酮极少通过血脑屏障，不影响中枢神经系统的DA受体，因此服用后不引起锥体外系不良反应。但该药的吸收要求胃内达到一定的酸度，如同时应用大剂量中和胃酸的药物或较强的抑制胃酸分泌的药物会影响其吸收，由于肠壁的代谢和肝脏的首过效应，多潘立酮的口服生物利用度很低，仅为13%~17%。

5-HT4 受体激动剂

西沙必利(cisapride) ，又名普瑞博思 (prepulsil)，是苯甲酰胺衍生物。不具有抗多巴胺作用，而是通过对5-HT不同受体的多重作用来实现其促动力作用。西沙必利除与5-HT4 受体有很强的亲和力外，它与5-HT2受体、α1受体均有亲和力。西沙必利促胃肠动力作用极强，疗效显著。西沙必利能显著改善伴有异常胃电图 (EGG) 的非溃疡性消化不良病人的症状。西沙必利无论在禁食还是饭后都能改善Ⅱ型糖尿病胃轻瘫病人的胃节律障碍，而且使用西沙必利治疗8周后，上消化道症状和固体物质胃排空得到明显改善。西沙必利促进胃肠动力的作用机制很复杂。它作用于肠神经系统（enteral nervous system，ENS）。 ENS接受来自自主神经和中枢神经系统的神经冲动，ENS包括纵行肌和环行肌之间的肌间神经丛以及粘膜下神经丛。西沙必利刺激平滑肌活动的主要机制是激动肠肌间神经丛的5-HT4受体，促使肌间神经丛节后神经元释放乙酰胆碱，从而促进胃肠道平滑肌的运动，改善胃肠道运动障碍的基本症状。西沙必利无拟胆碱能作用，亦无抗多巴胺作用，不良反应较少。但从1996年开始出现西沙必利引起心脏毒性的报道，1999年出现大量心脏毒性的报道，FDA在1998年已经发出用药警告，2000年5月FDA修正了西沙必利的说明书，建议医生在使用该药时要先检查病人的心电图和血清电解质浓度，避免出现心动过速，有异常心电图等心脏疾病的病人应避免使用。西沙必利引起心脏QT间期延长和心动过速的心脏毒性是由于它能阻断HERG 基因调控的钾离子通道。

莫沙必利（mosapride）是日本Dainippon公司开发的胃动力药，1998年12月在日本上市，商品名为大日本，临床用于治疗慢性胃炎、功能性消化不良、胃食道返流性疾病及手术伴随的一系列胃肠道症状。莫沙必利的化学结构与西沙必利相似，均为苯甲酰胺衍生物，但莫沙必利与同类5-HT4受体激动剂相比，对5-HT4受体有极强的选择性。它的胃动力机制同西沙必利相似，也是激动肠肌间神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的ACh释放增加，从而促进胃排空。但与其它 5-HT4 受体激动剂不同的是，莫沙必利选择性地作用于上消化道，促进胃窦的动力，而对结肠无作用。西沙必利和扎考必利也作用于结肠，因此莫沙必利出现胃肠道亢进引起的腹痛、腹泻不良反应较少。莫沙必利与多巴胺D2受体无亲和力，因此不会出现拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应和催乳素增多的不良反应。由于莫沙必利和西沙必利的结构相似，而且同为苯甲酰胺衍生物，因此当西沙必利出现心脏毒性后，莫沙必利对心脏的作用自然受到关注。研究比较了两者的电生理特征，西沙必利可剂量依赖性地延长麻醉豚鼠左心室的动作电位时程，显著增加离体兔浦氏纤维的动作电位时程，而莫沙必利对两者均无影响。对兔心肌细胞，西沙必利浓度依赖性地阻滞K通道，莫沙必利作用却十分微弱，仅为1/1000。西沙必利可浓度依赖性地延长离体豚鼠乳头肌的动作电位时程，该作用不被5-HT4受体拮抗剂GR113808、5HT2A/2C 受体拮抗剂利坦色林和α1 受体拮抗剂哌唑嗪阻滞，说明西沙必利对心肌的毒性并不是因为5-HT4 受体，而是由于其它的原因。莫沙必利则对离体豚鼠乳头肌的动作电位时程无影响。莫沙必利的临床疗效好，安全性好，是一个很有应用前景的胃动力药。

胆碱脂酶抑制剂和M 自身受体阻滞剂

KW-5092是一种新型的胃肠动力药，它能促进 ACh 的释放，同时还有抑制胆碱脂酶的活性，KW5092 浓度在3×10到3×10mol/L时能显著促进胃窦十二指肠的协调活动，加快胃的排空，该作用能被阿托品或河豚毒素阻断。

Z-338通过阻滞调节ACh释放的M1和M2自身受体，促进ACh从胆碱能神经末梢的释放，发挥促胃动力的作用。

胃动素受体激动剂

红霉素衍生物EM-574为非肽类胃动素受体激动剂，能增强胃窦的动力，加快正常状态下狗的胃排空，改善手术引起的胃轻瘫，该药作用于胆碱能神经通路发挥促动力作用。但红霉素类促胃肠动力药也能使心脏的QT间期延长，与其它大环内酯类药物合用时(如克拉霉素)对 CYP3A4同工酶有抑制作用。

其它

γ- 羟基丁酸(GHB)能加快胃的排空，γ-GHB是存在于哺乳动物脑内的四碳分子，它在脑内的分布不均匀。外源性GHB 能够激动脑内的受体产生细胞效应，升高cGMP水平及磷酸肌醇，在黑质- 纹状体多巴胺能系统，GHB 存在双相效应，显示γ-GHB 的胃动力作用似与DA 受体有关。γ -GHB 受体拮抗剂 NCS-382能拮抗γ-GHB 的促胃肠动力作用。

发展趋势

高选择性5-HT4受体激动剂莫沙必利的开发成功，使胃肠动力药的研发掀开了新的一页，从选择性不高的DA受体拮抗剂甲氧氯普胺到选择性较高的D2受体拮抗剂多潘立酮，到5-HT4激动剂西沙必利，胃肠促动力药的开发经历近40年的过程，疗效更加确切，不良反应逐渐降低。西沙必利与莫沙比利结构相似，但却没有西沙必利的心脏毒性，为研究者开拓了新的思路，预计选择性较高的5-HT4受体激动剂将是未来胃肠动力药开发的重点。【2】

临床应用

1、药物作用主要增强上部胃肠动力的有甲氧氯普胺、多潘立酮；主要用于治疗胃食管反流病、功能性消化不良及糖尿病胃轻瘫，可缓解上腹饱胀不适或隐痛，以及烧心感等症状。

2、减弱胃肠道运动的药物，临床较多应用者为阿洛斯琼和匹维溴胺，主要用于腹泻型肠道易激综合征，有较好的疗效。

应用原则

恶心与呕吐是一种症状 , 也是人体的重要保护机制 , 可以防止胃部过度扩张或帮助排除异物 ( 如毒物、刺激物 ) 。首先要明确其引起的原因 , 尽可能去除病因或针对病因治疗 , 纠正可能存在的代谢和水、电解质紊乱 ; 在没有其他更好治疗办法的前提下 , 权衡止吐药的利弊 , 考虑是否应用。

妊娠呕吐是一种正常的生理反应 , 不能一时去除 , 此时不宜用止吐药 , 可采取改变食谱、静脉补液和口服维生素 B 6 等方法 , 必要时可酌量给予抗组织胺药:

对晕动病所致的呕吐 , 可选用组胺拮抗剂苯海拉明、茶苯海明、异丙嗦或氢澳酸东蓑若碱贴剂。

对抗癌放疗和化学疗法治疗引起的呕吐 , 以预防性用药效果较好 : 一般手术前不用止吐药预防呕吐 , 但眼科和颅脑手术或特殊情况例外。

对怀孕或哺乳妇女不要应用;1岁以下儿童慎用 ; 对前列腺肥大者不宜应用。

抗胆碱药 (颠茄、普鲁本辛、阿托品)可能会削弱本品的作用,不宜合用。

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