药物代谢动力学

药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究机体对药物的处置(Dispostion) 的动态变化。包括药物在机体内的吸收、分布、生化转换(或称代谢) 及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。药物的代谢与人的年龄、性别、个体差异和遗传因素等有关。

简介

药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。

包括药物消除动力学

一级消除动力学:单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除

零级消除动力学：单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除

药物代谢动力学的重要参数：

1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。

2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体清除。使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。

3、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），是指当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。

4、生物利用度（bioavailability，F），即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

基本结构

细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、小囊泡膜）总称为生物膜。生物膜主要由蛋白质（60-75%）与不连续的脂质双分子层（25-40%，主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。

药物分子的跨膜转运

药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分子要通过各种单层（如小肠上皮细胞）或多层（如皮肤）细胞膜。尽管各种细胞结构不尽相同，但其细胞膜是药物在体内运转的基本屏障，药物的通过方式和影响因素相似。

药物通过细胞膜的方式

（一）滤过（filtration)

滤过是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜运转，又称为水溶性扩散(aqueous diffusion），为被动转运(passive transport）方式。

补充：大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。但是，脑内除了垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络从外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。

（二）简单扩散（simple diffusion)

简单扩散是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称脂溶性扩散（lipid diffusion），为被动运转方式。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。

简单扩散的速度主要取决于药物的油水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)和膜两侧药物浓度差。油水分配系数（脂溶性）和浓度差越大，扩散就越快。但是因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。

（三）载体运转(carrier-mediated transport)

载体转运是指转运体在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。

特点是：①对转运物质有选择性(selectivity)；②载体转运能力有限，故具饱和性(saturation)；③结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性（competition），并可发生竞争性抑制（competitive inhibition）。载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运。

载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。

（四）膜动转运（membrane moving transport）

膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。

影响药物通透细胞膜的因素

体内过程

即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。

吸收（absorption）

药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。影响吸收的因素主要有：

1、给药途径：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直肠>口服>皮肤。

2、药物性质：

（1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快；

（2）水溶性：易溶于水的药物易吸收；

（3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。

口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。

分布（distribution）

药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。

影响药物分布的主要因素有：

1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。

2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。

3、药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：

（1）无活性；

（2）不易透过毛细血管壁，影响分布和作用；

（3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受生物转化的影响；因此在体内的作用时间也延长。

4、血流量大小：脑、心肝、肾等组织器官血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。

5、特殊屏障：血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。

代谢（metabolism）

代谢也称生物转化（biotransformation）

药物作为外源性物质在体内经酶或其它作用使药物的化学结构发生改变，这一过程称为代谢（或生物转化）。

药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。

1、药物代谢（转化）酶：

（1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分组成：血红蛋白类，包括细胞色素P-450及细胞色素b5；黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶（或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶）及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶，是电子传递的载体；脂类，主要是磷脂酰胆碱，功能尚不清楚。此三部分共同构成电子传递体系，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。

（2）细胞浆酶系：包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后，再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。

（3）线粒体酶：包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。单胺氧化酶能使各种内源性单胺类（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脱氨生成醛，再进一步氧化灭活。

（4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。

（5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重肝功不良者的昏迷，故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻肝昏迷。

2、代谢（转化）类型：可分两类。第一类包括氧化、还原及水解过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合，产物一般水溶性加大，利于排泄。

（1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。

（2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。

3、药物代谢的意义：

（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。肝药酶活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。

（2）活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。

4、药酶的诱导剂和抑制剂：某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生耐受性。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。

排泄（excretion）

排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。

主要通过肾脏。此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。

1、肾脏排泄

包括肾小球滤过和肾小管分泌。肾小球滤孔约600Å，分子量<65000均可通过。肾小管排泌是主动转运过程，需要载体，肾小管上皮细胞具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物；有机碱转运系统，转运有机碱药物。有饱和现象，对同一转运系统有竞争性抑制。肾小管上皮细胞膜也具类脂结构，药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去，肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在肾小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性药物中毒时，宜用碳酸氢钠碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物。

2、从胆汁排泄的药物，

除需具有一定的化学结构外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出。药物从肝细胞向胆汁的转运是主动转运过程，需有载体，有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统：有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物，有竞争性抑制。药物由胆汁排入十二指肠后，有些从粪便排出，有些可被肠上皮细胞吸收入血液，形成“肝-肠循环”。

3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。

药物剂量的设计和优化

靶浓度

合理的给药方案是使稳态血浆药物浓度（Css）达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围，称为靶浓度（target concentration）。

维持量

在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在靶浓度。因此要计算药物维持剂量（maintenance dose）

负荷量

t1/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果患者急需达到稳态血药浓度以迅速控制病情时，可用负荷量（loadingdose）给药法。负荷量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生。

个体化治疗

速率过程

（一）、药物浓度―时间曲线：

给药后药物浓度随时间迁移发生变化为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度―时间曲线（见图）。由于血液是药物及其代谢物在体内吸收、分布代谢和排泄的媒介，各种体液和组织中的药物浓度与血液中的药物浓度保持一定的比例关系，而有些体液采集较困难，所以血药浓度变化最具有代表性，是最常用的样本，其次是尿液和唾液。

（二）、消除速率类型：

1、一级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。计算公式为：dC/dt ﹦―KC

2、零级速率消除：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。计算公式为：dC/dt ﹦―KoC°

dC/dt ﹦―Ko

3、混合速率消除：少部分药物小剂量时以一级速率转运，而在大剂量时以零级速率转运。因此描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米﹣曼氏方程式描述。

（三）、药动学模型：

房室模型是药动学研究中广为采用的模型之一，由一个或数个房室组成，一个是中央室，其余是周边室。这种模型是一种抽象的表达方式，并非指机体中的某一个器官或组织。

（四）、药动学参数计算及意义：

1、峰浓度和达峰时间：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度。

2、曲线下面积：指时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量。

3、生物利用度：药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的分量及速度。

4、生物等效性：比较同一种药物的相同或者不同剂型，在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同。