被动靶向制剂

药物名

被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。

被动靶向制剂概述

自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。

成分介绍

这类靶向制剂主要有脂质体、微球、纳米囊和纳米球等。

一、脂质体

脂质体 (!iposome) 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系统视为异物识别、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织器官，从而提高药物的治疗指数。

60 年代末 llahman 等人首先将脂质体作为药物载体应用。近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体制备工艺逐步完善；脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量实验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。因此，近年来脂质体作为药物载体的研究愈来愈受到重视，这方面的研究进展非常迅速。

（一）、脂质体的分类

脂质体按照所包含类脂质双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。含有单个双分子层的泡囊称为单室脂质体 (singer unilamelar vesicles ， SUV) ，粒径约 0.02-0.08μm ；

含有多层双分子层的泡囊称为多室脂质体 (muhilamellarvesicles ， MLVs) ，粒径在 1- 5μm 之间；大单室脂质体 (large unilamellar vesicles LUVs) 为单层大泡囊，粒径在 0.1-1μm 之间。水溶性药物包封于泡囊的亲水基团夹层中，而脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团的夹层中。大单室脂质体包封的药物量可比单室多 10 倍，甚至数十倍。

（二）、脂质体的组成、结构

脂质体的组成、结构与表面活性剂构成的胶束 (micelle) 不同。脂质体由双分子层所组成，而胶束是由单分子层组成。脂质体的组成成分是由类脂质 ( 如磷脂和胆固醇 ) 为膜材及附加剂组成。磷脂结构中含有一个磷酸基和一个季铵盐基，均为亲水性基团，还有两个较长的烃基为疏水链。胆固醇亦属于两亲物质，其结构中亦具有疏水与亲水两种基团，其疏水性较亲水性强。

磷脂分子形成脂质体时，具有两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内外两个表面上，磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是单层的封闭双层结构，也可以是多层的封闭双层结构。在电镜下，脂质体的外形常见约有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米之间。

（三）、脂质体的材料

脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成，两种成分形成了脂质体的双分子层结构，类似“人工生物膜”，易被机体消化分解。

1、磷脂类

磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂等，都可作为脂质体的双分子层基本材料。卵磷脂是以蛋黄卵磷脂为原料，用氯仿为溶剂提取制得，但产品中氯仿不易除尽，成本比豆磷脂高。豆磷脂的组成为卵磷脂与少量脑磷脂的混合物。供注射用的豆磷脂必须经过进一步精制除去致热、致敏和降压的物质。

2、胆固醇

胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。有文献报道，胆固醇具有增大脂质体的包封率和载药量的作用。当低于相变温度时，胆固醇可使膜减少有序排列，而增加流动性；高于相变温度时，由于可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。

（四）、脂质体的理化性质

1、相变温度脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。转变时的温度称为相变温度 (phase transition temperature) ，它取决于磷脂的种类。脂质体膜可以由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定条件下它们可同时存在不同的相。

2、电性酸性脂质如磷脂酸 (PA) 和磷脂酰丝氨酸 (PS) 等的脂质体荷负电，含碱基 ( 氨基 ) 脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。

（五）、脂质体的特点

脂质体即可包封脂溶性药物，也可包封水溶性药物，药物被脂质体包封后其主要特点如下：

1、靶向性

脂质体进人体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶向性。脂质体可用于治疗肝脏肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝中的浓度提高 200 — 700 倍。脂质体经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入局部淋巴结中。

2、细胞亲和性与组织相容性

因脂质体是类似生物膜结构的结构，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞靶组织渗透，脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载人细胞内杀死结核菌，提高疗效。

3、缓释作用

许多药物在体内由于迅速代谢或排泄，故作用时间短。将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢，延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长了药物的作用时间。

4、降低药物毒性

药物被脂质体包封后，有效地在肝、脾和骨髓等单核—巨噬细胞较丰富的器官中浓集而使药物在心、肾中累积量比游离药物低，对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药包封脂质体后，可明显降低药物的毒性。如两性霉素 B ，它对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素 B 脂质体，可使其毒性大大降低，而不影响抗真菌活性。

5、保护药物提高稳定性

一些不稳定的药物被脂质体包封后，可受到脂质体双层膜的保护。如青霉素 G 盐，对酸不稳定，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可提高其稳定性和口服吸收的效果。

（六）、脂质体的制备

脂质体的制备方法很多，常用的有：

1、注入法

将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中 ( 一般多采用乙醚 ) ，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至 50 -60 ℃ ( 并用磁力搅拌 ) 的磷酸盐缓冲液 ( 可含有水溶性药物 ) 中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机两次，所得的成品，大为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在 2μm 以下。

2、薄膜分散法

将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿 ( 或其他有机溶剂 ) 中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。

3、超声波分散法

将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。多室脂质体只要经超声处理后亦能得到相当均匀的单室脂质体。

4、逆相蒸发法

系将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液 ( 有机溶剂用量是水溶液的 3-6 倍 ) 进行短时间超声处理，直到形成稳定的 W/O 型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包人的药物，即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法 30 倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质，如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。

5、冷冻干燥法

药物高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂 ( 如甘露醇、右旋糖酐、海藻酸等 ) 冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物。

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