过敏毒素

具有炎症介质作用的活性片段

过敏毒素是指补体活化过程中产生的具有炎症介质作用的活性片段C3a、C4a、C5a。3 种过敏毒素中，以 C5a 的作用最强，C3a 次之，在人体中尚未发现 C4a的明确作用。

发现

1910年，Friedberger发现了补体C5的裂解片段C5a能对豚鼠起毒性作用，故称C5a为过敏毒素。直至1967年，才发现C3裂解片段C3a亦具相似活性，因此各种文献每提及过敏毒素时，必指的是C3a与C5a。1979年，又发现了另一弱过敏毒素C4a。故迄今，过敏毒素有三种，即C3a，C4a与C5a。

C3a，C4a及C5a均由补体C3、C4及C5的κ链近N端裂解产生，为小分子肽。三种过敏毒素均具构象稳定，耐pH(pH1~12)、耐热(>90℃)、含4050螺旋等特性。各过敏毒素一级结构具有一定程度的同源性(如人C3a与C4a、C3a与C5al司源性分别为31%与39%)。

它们作为配体能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应受体结合，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的活性介质，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、支气管痉挛等症状。

简介

3 种过敏毒素中，以 C5a 的作用最强，C3a 次之，在人体中尚未发现 C4a的明确作用。有研究显示，C3a 对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征性病理生理过程有促进作用，除了对于多种炎症细胞有强大的趋化作用，还可以促进气道平滑肌收缩、增强气道高反应性及增加血管通透性。另外，C3a 可以通过调节肺内各种炎症因子的合成及释放，在气道炎症和气道重构过程中发挥作用。

过敏毒素是由 76 个氨基酸组成的分子量约为10 kD 的小分子肽。3 个过敏毒素都有含精氨酸残基的羧基末端，可被血清羧肽酶迅速分解产生去精氨酸衍生物，而表现为生物活性显著减小。过敏毒素诱导平滑肌收缩，肥大细胞释放组胺，血管通透性增加。他们还介导趋化作用，炎症反应，以及具有细胞毒性的氧自由基生成。因此，过敏毒素对诱导和调节炎症反应有着重要的作用。虽然 C3a、C4a 和C5a 都是具有生物活性的片段，过敏毒素的相对效力为 C5a >C3a > C4a。C3a 受体和 C5a 受体( C3aR、C5aR) 已被分子克隆。他们属于七跨膜 G －蛋白偶联受体家族。此外，已知的是在感染反应，组织应力局部被发现有补体激活，且C3a 和 C5a 可以在感染或组织炎症反应区域被检测到，补体由树突状细胞产生、激活并围绕组织/细胞，局部产生的C3a/C5a 作用于位于其树突状细胞和巨噬细胞的受体以调节细胞功能，从而调节 T 细胞的反应。

除了自己在炎症中的传统角色，过敏毒素对适应性免疫反应也有着显著影响。一个重要的机制是过敏毒素( C3a、C5a) 作用于树突状细胞等免疫细胞上表达的受体。它们通过调节细胞的活化及启动和调节 T细胞反应的功能，从而影响 T 细胞免疫。过敏毒素在适应性免疫中调节树突状细胞和巨噬细胞功能，并且在调节局部产生补体中的角色非常重要。C3a 具有过敏毒素活性，可以募集肥大细胞和嗜碱性粒细胞，引发并加剧急性炎症反应，引起平滑肌收缩，黏液大量分泌，血管通透性增加，介导上皮向间质转化等变化。

过敏毒素活性与结构

首先，所有过敏毒素均存在6个半胱氨酸残基，参与形成三个链内二硫键，这6个半胱氨酸的相对位置是保守的。过敏毒素氨基酸中存在一核心区(如C3a第22~57氨基酸)，此核心区决定了过敏毒素的总体骨架。这三个链内二硫键能稳定核心区的构象，若二硫键断裂，则过敏毒素的活性明显减弱。

其次，过敏毒素骨架核心区外N端与C端的螺旋折叠而形成三级结构。圆二色性(CD)检测表明40~50%的过敏毒素存在a一螺旋。只有当这种螺旋结构存在时，过敏毒素才表现充分的生物活性。大鼠C5a活性较人C5a强得多，主要原因可能是二级结构构象不同所致。

再次，过敏毒素C末端五肽结构。C3aC端五肽恒为LGLAR，C4a为AGLQR，与C3a比较，C3a的76位丙氨酸换成了谷氨酸胺，这可能是C4a为弱过敏毒素的原因。此五肽末端乃过敏毒素与其受体相结合的部位。

过敏毒素受体

过敏毒素作用于许多细胞，但最重要的乃多形核白细胞(PMN)。一旦配体与受体结合后，细胞表面便有动力学的重分布。配体受体交联复合物经内转，胞内加工，紧接着便是一系列胞内激活(如Ca2+流动，酶性颗粒释放，膜脂重排)，导致细胞粘附，趋化。晚期配体内转后则导致配体降解以及细胞表面受体的“下向调节”。

C3a、C5a与其特异性受体C3aR、C5aR结合后诱发炎症反应。炎症局部组织通过自分泌或旁分泌作用使补体C3a与树突状细胞表面的C3aR结合，进而上调树突状细胞共刺激分子( CD80、CD86、CD40) 和 MHC － Ⅱ类分子的功能，刺激同种反应性 T 细胞增殖，扩大免疫级联反应。同时，C3a 与树突状细胞表面的C3aR结合还可诱导促炎症因子( 如IL－2、IL－23) 释放，激活IL－23－Th17/IL－17 轴，募集中性粒细胞气道内聚集，作用于气道上皮细胞产生趋化因子1和趋化因子8，引起气道内中性粒细胞炎症。巨噬细胞的凋亡在炎症反应中扮演着至关重要的角色，炎症的进展和消退与巨噬细胞凋亡的调节密切相关，过敏毒素C3a趋化巨噬细胞，也可直接或间接活化巨噬细胞释放弹性蛋白酶、活性氧和炎症因子( IL－1、IL－8、TNF－α等) 明显促进巨噬细胞的凋亡延迟，从而损伤肺组织。

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