遗传性球形细胞增多症（hereditary spherocytosis）是一种红细胞膜异常的遗传性溶血性贫血。这种病的遗传方式是男女都可发病，每代都会有发病者，也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大，多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病，一般病情较重。脾切除对本病有显著疗效。
疾病简介
遗传性球形细胞增多症（hereditary spherocytosis）是一种红细胞膜异常的遗传性
溶血性贫血。系常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失。患者红细胞膜骨架蛋白有异常，引起红细胞膜通透性增加，钠盐被动性流入细胞内，凹盘形细胞增厚，表面积减少接近球形，变形能力减退。其膜上Ca-Mg-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。这类球形细胞通过脾脏时极易发生溶血。主要表现为
贫血、
黄疸、脾肿大。这种病的遗传方式是男女都可发病，每代都会有发病者，也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大，多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病，一般病情较重。
疾病分类
遗传性球形细胞增多症属于常染色体显性遗传性疾病，是红细胞膜异常导致的
溶血性贫血的一种。
病因和发病机制
遗传性球形细胞增多症时，红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形，即细胞的直径比正常细胞小，面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低，在脾窦中不易通过，结果在脾内被破坏。
有些研究显示，骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的，但红细胞从骨髓中释放出来后，在电子显微镜观察下，变成口形-球形细胞，只有约5%的细胞是真正的球形细胞。球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础。HS细胞总的脂质是减少的，但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常；HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍，它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜，进入细胞内。随着Na+的透入，水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵（Na-K-ATP酶）不断地将透入的Na+和水排出细胞外，以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷，Na+透入细胞的速度加快，进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定，钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷（ATP）供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此，细胞内葡萄糖的酵解过程加速，细胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的产生也增加。已有研究表明，HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%～30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身，而红细胞内葡萄糖的来源是有限的，不能满足细胞高代谢大量消耗的需求，终于因葡萄糖匮乏，导致ATP的产生减少，Na+和水的排出困难而滞留，胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时，在脾窦被留阻、破坏。在体外，这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内，细胞内葡萄糖逐渐被消耗完，ATP含量降低，结果红细胞失去了控制容量的能力；在24小时内，进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+，结果水进入细胞内增多，渗透压增高，红细胞体积增大，渗透脆性增高。体外培育到24～48小时后，膜控制阳离子的通透性完全丧失，红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡，K+丧失显著，磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失，结果细胞容量减少，最后血红蛋白也能逸出红细胞，这时“自溶血”现象就发生了。脾脏破坏球形细胞的作用
有关研究表明，HS细胞的缺陷在红细胞本身，被破坏的场所主要是脾脏，而脾脏的功能是正常的。在脾脏的微循环中，HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm，而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高，能顺利通过，而HS细胞是球形的，变形性能很差，当进入只有3μm的微循环时，很不容易通过，被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供应减少，氧张力和pH均较低，使细胞变得加僵硬，终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦，但却因此丧失了部分胞膜，使细胞膜的面积进一步减少，细胞更趋球形，在以后再度流经脾脏时，更容易遭到破坏。
临床表现
本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型。临床特征性表现包括
贫血、
黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种：①轻型多见于儿童，约占全部病例的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度
贫血及脾肿大；②中间型约占全部病例2/3，多成年发病，有轻及中度
贫血及脾肿大；③重型仅少数患者，
贫血严重，常依赖
输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似海洋性贫血，偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发
黄疸。溶血或再障危象常因感染、
妊娠或情绪激动而诱发，患者寒战、高热，恶心呕吐，急剧贫血，持续几天或甚至1～2周。本症患者较多见（约有50%）的并发症是由于胆红素排泄过多，在胆道内沉淀而产生胆石症，其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡，常迁延不愈，但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。
实验检查
血常规和血涂片
贫血程度大多为中等度，但发生危象时，血红蛋白可以降得很低，而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现，在血片中这种细胞直径较小，圆形，染色比正常细胞深，缺乏中心浅染区。红细胞平均体积（MCV）正常或稍低，平均血红蛋白（MCH）正常，平均血红蛋白浓度（MCHC）增高至34%～40%。网织红细胞计数常增高，大多在5%～20%间，即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时，血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。
渗透脆性试验
这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高，比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞，使细胞肿胀，最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%～0.50%浓度的氯化钠。HS（及其他有球形细胞的
溶血性贫血）在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。温育渗透脆性试验：如果将血液在37℃无菌温育24小时，红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显，HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常，但经过温育，就可检出。自溶血试验（Ⅰ型）：将红细胞置于本人的血浆或血清中，经37℃温育后，红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验（Ⅰ型），对HS的诊断也有一定价值。其方法是：在血浆或血清中先加或不加葡萄糖，然后加入红细胞作37℃温育48小时，观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血<0.6%，而HS的红细胞溶血一般也可减少至3%～6%，不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血一般<4%，而HS患者的红细胞溶血增至10%～30%。
其他检查
在
黄疸发作时，血清间接胆红素增多，但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性。红细胞的生存时间明显缩短，T1/2（51Cr)一般为4～8天，脾区表面的放射性增高，表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多，其中以中、晚幼红细胞居多，可占所有有核细胞的25%～60%，有丝分裂象多见，可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时，红系细胞显著减少，同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。
分子生物学技术的应用
应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如，采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性，用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点。
诊断
①有
溶血性贫血的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据；
②外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多（10%以上）；
③Coombs实验阴性，渗透性脆性试验提示渗透性脆性增加。红细胞的渗透性脆性与红细胞的面积/体积的比值有关，球形红细胞面积/体积的比值缩小，脆性增加，细胞在0.51%～0.72%的盐水中就开始溶血，在0.45%～0.36%时已完全溶血。红细胞于37℃温育24小时后再做渗透性脆性试验，有助于轻型病例的发现。
据以上三点即可诊断。如伴有常染色体显性遗传的家族史，红细胞膜蛋白电泳或基因检查发现膜蛋白的缺陷，更有利于诊断。
鉴别治疗
应与化学中毒、
烧伤、自身免疫性
溶血性贫血等引起的继发性球形细胞增多相鉴别。
疾病治疗
脾切除对本病有显著疗效。术后球形细胞依然存在，但数天后
黄疸及
贫血即可改善。所以诊断一旦肯定，年龄在10岁以上，无手术禁忌证，即可考虑脾切除。溶血或贫血严重时应加用叶酸，以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发再障危象。贫血严重时需输浓缩红细胞。