隐球菌脑膜炎

疾病名称

隐球菌病作为一种深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统，约占隐球菌感染的80%，预后严重，死亡率高。隐球菌属包括17种和8个变种，在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科。致病菌主要是新生隐球菌，已报道可引起人类疾病的还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦隐球菌等，但很少见。新生隐球菌有3个变种，即新生变种(var neoformans)、格特变种(var gattii)和上海变种(shanghaiensis)。按血清学分类可分为A、B、C、D及AD型5型，此外尚有少量不确定型。

流行病学

新生隐球菌的新生变种广泛分布于世界各地，且几乎所有艾滋病患者伴发的隐球菌感染都是由该类变种引起。鸽粪被认为是最重要的传染源，感染途径可能是：

①吸入空气中的孢子，此为主要途径，隐球菌孢子经肺到脑部； ②创伤性皮肤接种；

③吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染。

致病机制

正常人常暴露于新生隐球菌的环境中，但发病者极少，人体对隐球菌的免疫包括细胞免疫与体液免疫。巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞起着重要作用。体液免疫包括：抗荚膜多糖抗体以及补体参与调理吞噬作用，协助吞噬细胞吞噬隐球菌。只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体而致病。

临床表现

隐球菌性脑膜炎主要表现的是中枢神经系统的损害。

临床上可分为4型：即脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型。

脑膜炎型

本型最常见，可呈急性、亚急性、慢性过程，主要表现为脑膜炎的症状体征。

⑴ 上呼吸道感染症状：约2/3患者首先表现为上呼吸道感染症状，如畏寒、发热、头痛、头昏、咽痛、鼻塞、喷嚏、恶心、纳呆、全身不适等症状，经一般治疗无效，症状逐渐加重。⑵ 头痛：多数患者开始头痛较轻，以后逐渐加重；少数患者一开始便出现剧烈头痛，伴恶心、呕吐。头痛常从两侧颞部开始，继而出现在前额、枕部，多两侧发生，也可为偏侧头痛。一般为胀痛伴头顶部压迫感，亦可为撕裂痛或刀割样痛，开始多为间歇性发作，每次发作几分钟，每天发作数次至十余次。发作时患者精神萎靡，或烦躁不安。以后可出现持续性疼痛，可伴阵发性加剧，少数患者在较强的光线或较强的声音刺激下便可诱发疼痛发作。

⑶ 恶心、呕吐：80%～90%的患者有恶心、呕吐。恶心、呕吐可与头痛同时出现，但多数患者是在头痛出现1～2周后才出现呕吐，可为喷射性或非喷射性，严重时食后即吐，不能进食，甚至饮水服药也可诱发呕吐。

⑷ 发热：50%～70%的患者有发热，热型不规则，一般开始为低热，体温在37.5～38℃，少数患者也可出现39℃以上的高热。如果持续出现40℃以上高热，则预后极为不良，常为临死前征兆。抗真菌药物也可出现反应性暂时性高热，但停药后消失。

⑸ 脑膜刺激症和锥体束征：可出现颈项强直，克尼格征、奥本罕征及巴彬斯基征可为阳性，但多数为弱阳性，且一般在病程晚期出现。

⑹ 眼部症状：可出现弱视、复视、斜视、怕光、眼球震颤、眼球外展受限、瞳孔大小不等、视网膜炎、视乳头水肿、眼底静脉怒张、灰白色渗出及出血，甚至出现视神经萎缩，以至完全失明。

⑺ 精神症状：40%以上的患者有精神症状，如抑郁、淡漠、易激动以至喊叫、谵妄、癫痫大发作、朦胧、昏迷等。

⑻ 大汗：部分病例可在头颈、躯干、四肢等部位大量出汗，且常以下午或晚间为重，与体温升高无明显关系，甚至在低热状态时亦大汗淋漓，此症状往往发生在病情严重的晚期病例。⑼ 其他：可侵犯第7对脑神经而出现中枢性面瘫。若第8对脑神经受累，则出现听力下降，甚至耳聋。若第12对脑神经受累，可发生舌下神经瘫。此外，脑膜炎型病例常伴有肺、皮肤、骨骼、肾等器官损害的表现，少数病例可侵犯肝脏，引起黄疸及肝功能障碍。急性脑膜炎型常起病急骤，突然发病，若不及时救治，常在数天至3周内死亡。亚急性型常从类似上呼吸道感染的症状开始，以后逐渐加重，1～2个月才出现典型的脑膜炎症状。慢性型可反复出现症状及缓解，病程可迁延数年，甚至15～20年，机体呈显著消瘦状态。

脑膜脑炎型

此型除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、脑桥或延髓，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象，如偏瘫、失语或局限性癫痫发作等。

肉芽肿型

本型较少见。1907年，Lacount首先报告，它是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变，称为隐球菌性脑肉芽肿，常好发于大脑、小脑、脑干的延髓部位。临床症状与体征随肉芽肿病变的部位和范围不同以及是否合并脑膜损害而异，位于脑实质内的肉芽肿，其症状、体征与脑瘤相似，临床上难以鉴别，脑脊液压力常增高，细胞数轻度增多，墨汁涂片及真菌培养可发现隐球菌，但阳性率低。CT、MRI检查、脑血管造影、脑室造影、脑超声检查等，均可能发现脑部占位性病变，术前常难于确诊，须行开颅探查术，术中可见肉芽肿表现为鱼肉样肿块，病理切片发现隐球菌可确诊。

囊肿型

本型为隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致，表现为颅内占位性病变。可有头晕、头痛、耳鸣、听力下降、出汗、呕吐、走路不稳、单侧偏瘫等症状。颈内动脉造影可显示颅内占位性病变区，开颅手术可见蛛网膜明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体。组织病理检查显示囊壁由纤维结缔组织构成，并有淋巴细胞、大单核细胞及多形核细胞浸润，可有少数异物巨细胞存在，囊腔内充满带宽阔荚膜的新生隐球菌菌体。

病理学

1. 肉眼观察病变

早期的病变处呈黄白色胶冻样外观。脑肉芽肿表面可呈结节状，部分可呈囊状，透明、黄白色、质坚硬。切面可见纤维交错，呈灰白色、黄白色，其间可见半透明小囊腔。

2. 镜下观察病变

较新的病变主要由大量繁殖的隐球菌及其引起的炎性细胞浸润构成。浸润的炎细胞为单核细胞、淋巴细胞及浆细胞。损害显示胶样液化，囊腔内有多量隐球菌。较陈旧的病变则表现为肉芽肿形成，主要由单核细胞、上皮样细胞及多核巨细胞等构成。在受累的大脑、小脑、中脑、延髓、蛛网膜下腔等处，均可有大小不等的肉芽肿形成。可见星状细胞增生肥大的改变。

3. 病理切片中的新生隐球菌及其变种

一般新生隐球菌呈圆形或椭圆形，直径2～20 mm，多数聚集成堆，少数分散在组织内。HE染色标本，胞壁外常有3～5 mm的空隙（系菌体胶样荚膜未着色之故），部分膜亦可染成淡红色。PAS染色，菌体荚膜均呈红色。在较新鲜的病灶内，菌体大小不等，小的居多，易见到单芽生的无性繁殖方式。在较陈旧的病灶内，菌体较大，很少见芽生状态，却可见一侧胞壁塌陷呈碗形或盔形的退变菌体。

真菌学检查

（一）病原菌检查

在各种标本中如能找到新生隐球菌，则对诊断有决定意义。

⒈ 直接镜检：取脑脊液标本少许置玻片上，加一滴墨汁混匀后，加盖玻片。一般新生隐球菌在镜下即可见圆形或椭圆形的双层厚壁孢子，外有一层宽阔荚膜，边缘清楚完整，菌体内可见单个出芽；若为新生隐球菌上海变种，则菌体呈棒形、针形、梭形、瓢形、圆球形及出芽现象。如脑脊液直接制片未发现菌体，可离心沉淀（3000 r/min， 10 min）后重复检查。

⒉ 菌体计数：脑脊液菌体计数是判断预后及疗效的重要指标。

染液配制：黑色墨水8 ml，甘油2 ml，蒸馏水2 ml，混合摇匀，密封保存备用。

操作方法：将脑脊液标本摇匀，用吸管吸取一定量置于小试管中，另加进等量的染液，混匀。用血细胞计数板计数，在低倍镜下观察。按白细胞计数法，将两个计数板四角的4个大方格及中央大方格（共10个大方格）中的菌数相加，再乘以2，即为每立方毫米脑脊液内的隐球菌数。

⒊ 培养：培养基内可加氯霉素，但不可加放线菌酮，因后者抑制本菌生长。取各种标本同时接种于葡萄糖蛋白胨斜面培养基上，置28～37℃孵育2～4 d开始生长。若不生长，可将培养管适当振荡，便标本与培养基充分接触再进行培养，少数病例的标本在2～3周内生长。

（二）脑脊液常规

中枢神经系统隐球菌病脑脊液压力增高，一般为1.96～4.9 kPa以上。外观正常或微混，亦可为乳白、淡黄或红色。白细胞数增多，大都在3×108/L以内，少数达2×109/L以上，早期以中性粒细胞为主，中后期以淋巴细胞为主，可达88%～90%。糖和氯化物在早期变化不明显，中后期可明显减少，特别是糖含量可显著降低，甚至为零。蛋白含量在病程中后期增高。

（三）实验室检查

血细胞计数轻度或中度增高，大部分病例在（1～2）×1010/L之间，少数可达2×1010/L以上。部分患者血沉可加快。中后期可出现血红蛋白及红细胞数减少。

（四）抗原检查

胶乳凝集试验检测脑脊液新生隐球菌荚膜多糖抗原，是一种简便、快速、有效诊断隐球菌性脑膜炎的实验室方法。它以胶乳颗粒为载体，表面联接有抗新生隐球菌抗体，形成致敏胶乳悬液，当与患者脑脊液标本作用时，如标本中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原，则可产生肉眼可见的凝集反应颗粒。

（五）抗体检测

检测脑脊液抗新生隐球菌抗体有助于诊断或病情变化判断，抗体滴度升高表明病情好转。检测方法有凝集反应，间接萤光试验，补体结合试验，间接血凝试验以及酶免疫方法，但阳性率不高。

诊断与鉴别诊断

隐球菌性脑膜炎的诊断主要根据临床症状、体征、病理检查及实验室检查，而最后确诊有赖于各种标本直接镜检、培养或病理检查发现隐球菌。

隐球菌脑膜炎最易误诊为结核性脑膜炎，鉴别要点见表1。此外，还应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、脑脓肿、脑蛛网膜炎、脑血管疾病、格林巴利综合征等相鉴别。

治疗

（一）抗真菌治疗

⒈ 两性霉素B：两性霉素B对新生隐球菌的抑菌浓度为0.01～1.56 μg/mL，是治疗隐脑的首选药物之一。隐球菌脑膜炎的治愈率为56.6%～81%，但治愈停药后有1/3病例可能复发，需要进行维持治疗。

⑴ 两性霉素B的应用方法：静脉滴注从小剂量开始，首次1～5 mg，以后每天增加5 mg（儿童1～2 mg），直至每天0.5～0.75 mg/kg体重。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定，一般应用2～3个月，脑脊液转阴后尚需以氟康唑或伊曲康唑等维持治疗3～4个月。

⑵ 毒副作用：常见寒战、发热、肝、肾、心肌、造血系统损害、低血钾、房性阵发性心动过速，亦有发生心室纤颤死亡的报道。应用两性霉素B静脉滴注时应注意以下几点：

①输液速度宜慢，控制在20～30 dr/min；

②输液瓶以黑布包裹，以防光线照射破坏两性霉素B；

③两性霉素B先用注射用水稀释为5 mg/mL，再用5%葡萄糖溶液500mL稀释，不宜用生理盐水稀释，以免产生沉淀；

④药液中可同时加入地塞米松2～5 mg或氢化可的松50 mg输注。

⑤输液前肌注异丙嗪25 mg。

⑥如使用期间出现严重反应，可暂时停药并对症处理。

两性霉素B鞘内注射可使脑脊液中直接达到较高的抑菌浓度，对重症病例尤为适用。应用时一般以0.1～1 mg与地塞米松1～2 mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入，每周1～3次。鞘内注射两性霉素B可能出现化学性脑膜炎、头痛加剧、腿痛、大小便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重的不良反应。

⒉ 两性霉素B脂质体（liposome encapsulated amphotericin B）：它是一种双层脂质体内含有两性霉素B的新型剂制，两性霉素B脂质体降低与机体胆固醇的结合而增强对麦角醇的结合，从而降低两性霉素B的毒副作用，据统计，两性霉素B脂质体的毒性约为两性霉素B的1/70。毒性降低主要原因是：两性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体所致。两性霉素B脂质体中，呈单体的两性霉素B缓慢释放进入体内，少量释放的两性霉素B不足以损伤宿主细胞膜，却集中于感染灶内杀死真菌，达到降低毒性的作用。

应用注意事项：

①先用注射用水振荡稀释，使两性霉素B脂质体全部成为分散相，浓度为4 mg/mL；

②将稀释的两性霉素B脂质体加入5%的葡萄糖液进一步稀释至0.2～2 mg/mL后，使用输血过滤器避光静脉滴注，6 h内滴注完毕，用量可从0.3 mg/kg开始，逐渐增量至1～2 mg·kg-1·d-1，对隐球菌脑膜炎总量可达5～8 g，8～12周为一疗。

⒊ 5-氟胞嘧啶（5-FC）：5-FC对隐球菌的最低抑菌浓度为0.09～7.8 mg/mL，但单用5-FC可很快产生耐药性，因此，多与两性霉素B等联合应用，两性霉素B作用于真菌细胞膜，使其通透性发生改变，导致菌体破坏，并使5-FC易于进入真菌细胞膜起作用，因此，联合应用有协同作用。常用剂量为50～150 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服，亦可用1%的5-FC注射液静脉输入。不良反应主要有恶心、呕吐、皮疹、寒战、肝、肾、造血系统损害，尤其肝损害者慎用。

⒋ 氟康唑：氟康唑为一种广谱三唑类新型抗真菌剂，相对分子质量为306.3，具有水溶性特征，口服吸收完全，能很好地通过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液中氟康唑药物浓度可达到血浆药物浓度的90%～100%，半衰期为36 h，80%的氟康唑经肾脏以原型排出，毒副作用，对新生隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25 mg/mL。一般首次静脉滴注400 mg，以后可改为200～400 mg/d静脉滴注，直至脑脊液新生隐球菌转阴后改为50～150 mg/d口服，维持3～4个月。初期阶段与两性霉素B联合应用能更快使脑脊液转阴，并减少两性霉素B的用量和毒副作用。毒副作用：不良反应较轻，少数患者可出现恶心、皮疹、肝酶升高、血钾降低，也有发生Stevens-Johson综合征的报道。

⒌ 伊曲康唑：伊曲康唑是一种广谱三唑类抗真菌剂，口服受胃肠道因素影响较大，不易通过血脑屏障进入脑脊液，但在脑组织中有较高的浓度，对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～12.5 mg/mL。我们主张与两性霉素B合用或作为脑脊液转阴后的维持治疗，口服剂量为200～400 mg/d。毒副作用：少数患者出现恶心、呕吐、皮疹、肝酶升高，但一般不影响治疗。

抗真菌治疗目前主张分期联合治疗。即分初期治疗与维持治疗二个阶段，联合使用抗真菌剂，这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8～12周，应用两性霉素B与5-FC或三唑类抗真菌剂合用，以尽快使脑脊液新生隐球菌转阴，脑脊液新生隐球菌转阴后，口服三唑类抗真菌剂维持治疗3～4个月，以防复发。

（二）降颅压

对于出现的颅内高压症状，必须及时处理，否则可能发生脑疝引起死亡。可采用20%甘露醇250 mL快速静脉滴注，每6～8 h一次，必要时还可应用25%的白蛋白溶液20 mL加呋塞米（速尿）20～40 mg静脉注射，两者交替应用可加强降颅压效果。此外，还可应用50%的高渗萄萄糖60 mL静脉内注射及50%甘油糖水口服，也有一定的降颅压作用。如使用脱水利尿剂治疗效果仍不理想，可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的。对顽固性颅内压增高而以上治疗无效者，可采用脑室引流方法减压。

（三）纠正电解质紊乱

在中枢神经系统隐球菌病患者的治疗过程中，由于大量使用脱水利尿剂以及两性霉素B与皮质激素等，容易造成低血钾及其他水电解质紊乱，应及时复查及时纠正。对低血钾症，一般在治疗过程中应每天静脉补钾4～8 g，口服补钾3～6 g，具体剂量视病情而定。

（四）支持疗法

对于意识清楚的患者应鼓励进食高蛋白高营养食物，增强抵抗力，同时可输入新鲜人血浆或全血，补充各种维生素。对有消瘦、纳呆、失眠等症状的患者，也可按中医扶正祛邪治疗法，应用中药治疗，此外，加强心理护理，增强患者战胜疾病的信心。

（五）手术治疗

对局限性的脑部隐球菌肉芽肿等可采用手术切除，术后根据情况使用全身抗真菌剂治疗，以达到根治目的。

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