迈克尔加成反应

化学反应

迈克尔加成反应（Michael addition reaction）是指亲电的共轭体系（电子受体）与亲核的负碳离子（电子给体）进行的共轭加成反应。该反应于1887 年由A.迈克尔首先发现，是有机合成中增长碳链的常用方法之一。迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行。

定义概念

麦克尔（Michael）反应是指碳负离子对 α、β-不饱和醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基化合物等的共轭加成反应，该反应是一类十分重要的有机反应。在有机合成上用以增长碳链，合成带有各种官能团的有机化合物。为最有价值的有机合成反应之一，是构筑碳-碳键的最常用方法之一。有时也称为1，4-加成、共轭加成。是亲核试剂对α，β-不饱和羰基化合物发生的β位碳原子发生的加成反应，在逆合成分析中属于亲核试剂对a3合成子发生的反应。

碳负离子

在 Michael 反应中，碳负离子通常是指那些具有杂原子π共轭稳定的碳负离子。它的产生通常用碱催化来实现。用的催化剂有烷氧化物(如醇钠)、碱性胺(如叔胺)、金属氢化物(如 NaH)和胺基锂(如二异丙胺锂 LDA)等。只含有一个羰基、酯基或氰基的化合物，其活泼亚甲基的酸性不够强，需要较强的碱才能使其产生碳负离子或烯醇负离子。如图1：

被一个硝基或两个羰基、酯基、氰基等活化的亚甲基其酸性较强(通常比一般的脂肪醇的酸性强)，用金属烷氧化物、金属氢氧化物或胺处理就可生成烯醇负离子。

反应机理

麦克尔加成在立体化学上属于区域选择性反应。亲核试剂2优先进攻β位的碳原子，生成一个烯醇盐中间体4，后者在后处理步骤中被质子化，生成一个新的饱和的羰基化合物。

以丙二酸酯和 α，β-不饱和羰基化合物的加成为例：

这一碱催化的Michael反应的结果是不饱和共轭体系的C—Cπ键被打破，在产物中形成了新的C—Cσ键。

竞争反应

与Michael加成相竞争的加成是1，2-加成，通过选择适当的实验条件和反应物可以使 1，2-加成的竞争趋于最小。下列因素有利于 Michael 加成：

① 增大碳负离子和羰基周围的立体阻碍；

② 使用极性溶剂如 HMPA ；

③ 更稳定的碳负离子；

④ 较高的温度；

⑤ 较长的反应时间。

在反应中，1，2-加成产物为动力学控制产物，上述因素均能促使形成的1，2-加成产物和初始原料达成平衡，最终转化为更稳定的共轭加成产物。

应用

Michael反应最直接的应用就是增长碳链，合成含有多个官能团的化合物，这些化合物均具有进一步反应的能力，生成各种类型的有机化合物。

α、β-不饱和醛、酮是最有效和最有用的 Michael 受体，由羰基稳定的碳负离子（烯醇负离子）与之共轭加成生成 1，5-二羰基化合物，后者在碱性条件下发生分子内羟醛缩合反应，失水生成 α、β-不饱和环酮。这一过程称为 Robinson 成环反应：

这是制取带有一个角甲基的氢化萘酮(天然甾族分子的部分结构)的首选方法，通过选择适当的溶剂可以获得高立体选择性的产物。

Robinson成环反应的操作通常是将 α、β-不饱和酮慢慢加到活泼亚甲基化合物和催化量的冷的乙醇钠溶液中，形成的加成产物紧接着发生羟醛缩合。酯或酰胺作为碳负离子源与 α、β- 不饱和醛、酮的 Michael反应产生 γ-酮酸酯或 γ-酮酰胺。

在有机合成中利用不同的亲核试剂，可以方便的生成碳碳键，碳氧键，碳氮键，碳硫键，碳硒键，等等。当麦克尔加成与羟醛反应串联起来的时候就产生了有机合成上著名的“罗宾逊成环反应”。后者最大的用处是用来合成维兰德-米歇尔酮。这个酮则是类固醇类药物人工合成的基础，也是近现代许许多多萜类天然产物人工合成的重要原料。比如可以用来合成抗癌药物紫杉醇。

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