依托考昔

痛风药

依托考昔用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，治疗急性痛风性关节炎，处方选择环氧化酶-2抑制剂应给予对个体患者风险的全面评估。

基本信息

中文名称：依托考昔

中文别名：2,3'-联吡啶,5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]；依托考西；5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶

英文名称：etoricoxib

英文别名：Etoricoxibe; Tauxib; Etoricoxib; Algix; 5-chloro-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-)pyridine

CAS号：202409-33-4

分子式：C18H15ClN2O2S

分子量：358.84200

精确质量：358.05400

PSA：68.30000

LogP：5.25670

结构式：

物化性质

外观与性状：灰白色粉末

密度：1.298 g/cm3

熔点：134-135°C

沸点：510ºC at 760 mmHg

闪点：262.2ºC

折射率：1.6

蒸汽压：5.17E-10mmHg at 25°C

安全信息

海关编码：2933399090

WGK Germany：3

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S36

危险品标志：Xi

分子结构数据

1、摩尔折射率：94.65

2、摩尔体积（cm3/mol）：276.4

3、等张比容（90.2K）：733.9

4、表面张力（dyne/cm）：49.6

5、极化率（10-24cm3）：37.52

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：3.3

2.氢键供体数量：0

3.氢键受体数量：4

4.可旋转化学键数量：3

5.互变异构体数量：无

6.拓扑分子极性表面积68.3

7.重原子数量：24

8.表面电荷：0

9.复杂度：514

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：0

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

生产方法

将镁和4-甲硫基苄基氯溶于四氢呋喃,进行反应,该反应液加到装有Weinrebamidide和甲苯中反应。加入乙酸水溶液，再加入水和甲苯。分层，水层用甲苯提取。甲苯层合并，用稀盐酸提取。在提取液中加入乙酸乙酯,用氨水调节水层的pH值。分层,水层用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层合并，浓缩，得淡黄色固体。将该固体、硫酸溶于甲醇，加热，加入钨酸钠水溶液，然后加入双氧水反应。加入水，冷至室温过滤。固体经水洗，真空干燥，得酮硫砜化合物。该酮硫砜化合物、正丙酸和3-氨基-2-氯丙烯醛、甲磺酸和丙酸溶于甲苯，回流，共沸脱水。冷却，加入乙酸异丙酯，加入水，水层用浓氨水中和。分出的有机层，用盐水-水的混合液洗涤、水洗。水层合并，用乙酸异丙酯洗涤。有机层合并，用DarcoG 60处理后，浓缩，再用乙酸异丙酯-己烷重结晶，得依他昔布。

用途

为第二代环加氧酶-2(COX-2)抑制剂。用于骨关节炎和类风湿关节炎症状缓解,牙科手术相关性急性疼痛缓解和原发性痛经治疗。

依托考昔相关药品说明书信息

药品名称

依托考昔片

成份

主要成份为依托考昔，

化学名称：5−氯−6'−甲基−3−[4−(甲磺酰基)苯基]−2，3'−联吡啶

化学结构式：

分子式：C18H15ClN2O2S

分子量：358.84

性状

30mg：蓝绿色、苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 30，另一侧刻有101；

60mg：墨绿色、苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 60，另一侧刻有200；

90mg：白色、苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 90，另一侧刻有202；

120mg：浅绿色、苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 120，另一侧刻有204。

适应症

本品适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征；治疗急性痛风性关节炎

规格

(1)30mg (2)60mg (3)90mg (4)120mg

用法用量

本品用于口服，可与食物同服或单独服用。

关节炎

骨关节炎

推荐剂量为30mg每日一次。对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品60mg每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗手段应该被考虑。

急性痛风性关节炎

推荐剂量为120mg，每日1次。本品120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8天。使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。因此，治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

老年人、性别、种族

老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child−Pugh评分5−6），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child−Pugh评分7−9），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。对重度肝功能不全患者（Child−Pugh评分>9），目前尚无临床或药代动力学资料。

肾功能不全

患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要调整剂量。

禁忌：

以下患者禁用本品：对其任何一种成份过敏。有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级II-IV）。确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇

本品与其它已知可抑制前列腺素合成的药物一样，可引起动脉导管提前闭合，应避免在妊娠晚期应用本品。

大鼠的生殖研究表明，用本品剂量高达15 mg/kg/天[相当于人体剂量（90mg）的1.5倍]时，未发现发育异常。用依托考昔治疗兔的实验研究中，应用剂量约相当于人体剂量（90mg）的2倍时，观察到的心血管畸形和着床后流产发生率的增加，但发生率低。而在剂量约相当于或低于每日人体剂量（90mg）时未发现发育异常。但是动物生殖研究并不总能预见人类的反应。目前尚未对妊娠妇女进行适当的、严格对照的研究。因此在妊娠的前6个月，只有当可能获得的益处大于对胎儿的潜在危险时，才能应用本品。

哺乳期妇女

本品可随哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否经人类乳汁分泌。由于很多药物可经人类乳汁分泌，而且抑制前列素合成的药物对哺乳期的婴儿可能有不良影响，应当谨慎考虑药物对母亲的重要性，以决定是终止哺乳还是停用本品。

儿童用药

本品尚未确立在儿童患者中的安全性和疗效。

老年用药

老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似。临床研究显示，老年患者比年轻患者有更高的不良事件发生率；依托考昔组和对照组之间的差异对于老年患者和年轻患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。

药物相互作用

华法林- 长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。

利福平- 利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积（AUC）降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。

氨甲蝶呤- 有两项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次的类风湿关节炎患者连续7天接受本品60、90或120mg每日1次治疗的情况。本品在60和90mg水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120mg对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28%（测定AUC），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。

利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II拮抗剂（AIIAs）- 有报告表明，非甾体抗炎药包括环氧化酶－2 选择性抑制剂可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压效应。当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用。

正在使用非甾体抗炎药包括选择性环氧化酶－2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者（例如，老年患者或低容血症患者，包括那些正在接受利尿剂治疗的患者），合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损，包括可能出现的急性肾功能衰竭。但这些影响通常是可逆的。因此，合并用药应该谨慎，尤其是老年患者。

锂盐- 有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶－2选择性抑制剂可升高锂盐的血浆水平。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用。

阿司匹林- 本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。在稳定状态下，本品120mg每日1次对小剂量的阿司匹林（81mg每日1次）的抗血小板活性没有影响（注意事项）。

口服避孕药- 连续21天同时应用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔诺酮口服避孕药，可使EE稳定状态下的AUC0−24hr增加37 %；本品120mg及同样的口服避孕药同时或间隔12小时服用，可使EE稳定状态下的AUC0−24hr增加50−60%；在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如女性发生静脉血栓性栓塞的危险）的发生率。

激素替代治疗：连续28天同时使用本品120mg和含有结合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治疗，可使非结合的雌酮、马烯雌酮和17-β-雌二醇的平均稳态AUC0−24hr分别增加41%、76%和22%。对本品长期用药推荐剂量（60mg和90mg）与之合并用药还未进行研究。本品120mg对这些雌激素AUC0−24hr的影响与倍美力单独用药且剂量从0.625升至1.25mg相比，少于后者的一半。这些指标升高的临床意义尚不清楚，而且尚未研究过较高剂量的倍美力与本品合用的情况。在选择绝经后激素替代治疗与本品同时服用时，需考虑到雌激素浓度的升高。

其它- 在药物相互作用的研究中，本品对强的松/强的松龙或地高辛的药代动力学不产生具有临床意义的影响。抗酸剂和酮康唑（CYP3A4强抑制剂）对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。

药物过量

在临床试验中，使用单剂量本品高达500mg和连续21天给予本品高达150mg/日的多剂量，未发生明显的毒性作用。虽然大多数案例中没有报道有不良事件的发生，但已有本品急性过量的报道。最常观察到的不良事件是有关本品安全性方面（例如，胃肠道事件，肾脏血管事件）。

如发生过量，可采取常规的支持措施，如从胃肠道中清除未被吸收的药物，给予临床监测，必要时使用支持治疗。

本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。

药理毒理

药理作用

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶−2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶−1（COX-1）和环氧化酶−2（COX-2）。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

根据临床药理研究，在本品每日150mg剂量之内，对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。

临床试验中受试者分别接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。

血小板功能

在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg(共9天), 与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2选择性一致。

毒理研究

遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。

依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见[孕妇和哺乳期妇女用药]）。

生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90mg时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90mg时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90mg时的暴露量时，未发现发育异常。

致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤。

药代动力学

据国外研究报道：

吸收

依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120mg每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时(Tmax)后出现血浆峰值浓度（几何平均数Cmax=3.6mcg/ml）。几何平均数AUC0−24hr为37.8mcg.hr/ml。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。

如果每日服用依托考昔120mg，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。

在12名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（具有约50mEq的酸中和能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC相当，Cmax约在20%以内）。

分布

依托考昔在0.05−5mcg/ml的浓度范围内，92%与人类血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积（Vdss）约为120升。

依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。

代谢

本品代谢完全，尿中原形药物的含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化，形成6’−羟甲基衍生物。

在人体中已发现5种代谢产物。其主要代谢产物为6’−羧酸衍生物，由6’−羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶－2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶－1。

清除

在健康个体中，静脉给予单剂量25mg放射标记的依托考昔，70%的放射活性可在尿中检出，20%的放射活性在粪便中可检出，多数以代谢产物的形式存在，只有不足2%药物以原形排出体外。

依托考昔的清除几乎都是先经过代谢再由肾脏排泄。给予依托考昔120mg每日1次，7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2，相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50ml/min。

注意事项

临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶－2抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性增加。因为选择性环氧化酶－2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

对于有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者, 在接受本品治疗前应经过谨慎评估。

即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

因为选择性环氧化酶－2抑制剂对血小板不具有作用,因此不可以此类药物替代阿司匹林用于预防心血管疾病。本品是此类药物中的一种，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。

避免与其它任何非甾体抗炎药或者阿司匹林合并用药。

当依托考昔、其他选择性环氧化酶－2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林（即使是低剂量）合用时，发生胃肠道不良事件（胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症）的危险性增高。目前尚未有长期临床试验充分评估比较选择性环氧化酶－2抑制剂与阿司匹林合用和非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性差异。

对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率<30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。

非甾体抗炎药的长期使用可导致肾乳头坏死和其它肾脏损伤。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。最有可能发生这种反应的病患包括已患有明显肾功能不全、失代偿性心功能衰竭或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。

对明显脱水征象的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前补充水分。

与其他已知能抑制前列腺素合成的药物一样，一些患者服用本品后出现体液潴留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。所有非甾体抗炎药（NSAIDs），包括依托考昔与新发和复发性的充血性心力衰竭的有关（见不良反应）。尤其在高剂量时, 服用本品可能比其他非甾体抗炎药和选择性环氧化酶－2抑制剂使用者，较常发生高血压也较严重, 因此使用本品治疗期间，要特别注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。

在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道（GI）溃疡/溃疡并发症。虽然不排除依托考昔胃肠毒性的危险性，但是MEDAL项目的结果显示，患者服用依托考昔60mg或90mg每日1次的胃肠毒性危险性明显低于双氯芬酸钠每日150mg。在对比布洛芬和萘普生的临床研究中，服用本品120mg每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，但比安慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生。这些事件可以发生在使用的任何时间而没有任何预先征兆。除了治疗因素，既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者，包括有溃疡性大肠炎，克隆氏病的病史患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，应慎用，以免病情恶化。

临床试验显示, 在服用本品每日60mg和90mg治疗1年的患者中，约有1%曾出现谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高（约为正常值上限的3倍或以上）。在与活性药物进行比较的临床试验中，用本品每日60和90mg治疗的患者中谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶升高的发生率与用萘普生每日1000mg治疗组相似，但要明显低于双氯芬酸150mg组的发生率。在用本品治疗的患者中，谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶升高都能恢复，而且在患者持续接受治疗的情况下, 约半数患者谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶恢复正常。

对症状和/或体征提示肝功能异常，或经化验证实肝功能异常的患者，应评估有无肝功能持续异常。如果肝功能持续异常（正常值上限的3倍），应当停用本品治疗。

对正在服用依托考昔的老年人和肾脏、肝脏或心脏功能障碍的患者，应当维持适当监测。如果治疗过程中出现恶化，应采取适当的措施，包括终止治疗。

据上市后监测过程的报道，与使用非甾体抗炎药和某些选择性环氧化酶－2抑制剂有关的严重皮肤反应，包括剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症和中毒性表皮坏死松解症型风疹在内的部分致命性反应（参见[不良反应]）极为罕见。这些严重事件可以发生在没有任何预兆的情况下。患者在治疗期早期出现以下反应时具有最高的危险性：大多数病例在治疗开始的最初一个月发生。已经报道接受依托考昔的患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿）（参见[不良反应]）。某些选择性环氧化酶-2抑制剂可以增加有药物过敏史的患者诱发皮肤反应的危险性。依托考昔应该在首次出现皮疹、粘膜损伤或任何其它过敏症候时停止使用。

此外，本品可掩盖感染的体征-发热。尤其给正在进行抗感染治疗的患者应用本品时应注意。

贮藏

30℃（86°F）以下贮存。原包装保存。

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