剂量效应

生物学术语

剂量效应指化学（或物理、生物因素）作用于生物体时的剂量与个体出现特异性生物学效应的程度之间的相关情况。在法医物证学中，剂量效应特指红细胞的被凝集性与基因型有密切关系，如纯合子NN的被凝集性比杂合子MN 强，这种因纯合子，杂合子不同表现出红细胞被凝集性有强弱之分的现象称剂量效应。（李英碧）

基本介绍

一个细胞核中某一基因的数目称为基因剂量。在以性染色体决定性别的动物中，常染色体上的基因剂量并无差别，因为雌雄两性动物的常染色体的形态和数目都相同。但是对于性染色体来讲，包括人类在内的哺乳动物雌性个体的每一体细胞中有两条X染色体，所以在X染色体上的基因剂量有两份，而雄性个体只有一条 X染色体，基因剂量只有一份。剂量补偿效应使 X连锁性状的表现在雌雄个体之间并无不同。1932年美国遗传学家H.J.马勒首先在果蝇中发现了这种效应，并把它看作是维持雌雄两性生物基因表达的一致所特有的一种遗传效应。对它的研究有助于揭示 X连锁基因的调控机理、性染色体的进化和分化过程以及解释性染色体畸变患者的症状表现等。

X染色质

1949年美国学者 M.L.巴尔等发现雌猫的神经细胞间期核中有一个深染的小体而雄猫中却没有。由于这个小体和性别及X染色体数有关，所以称为X染色质又名巴氏小体。X染色质可在雌性哺乳动物的大部分细胞中看到。以后又发现在雌鼠体细胞分裂前期的两个，X染色体中的一个出现异固缩，而雄鼠仅有的一个 X染色体则不发生异固缩（见染色体）。这使英国学者M.F.莱昂想到异固缩的X染色体（即X染色质）很可能是失活的，并在1961年根据鼠类动物的遗传学研究结果，提出了阐明哺乳动物剂量补偿效应的X染色体失活假设或称X染色体莱昂化假设。它的主要内容是：

①正常雌性哺乳动物体细胞中的两个，X染色体之一在遗传性状表达上是失活的；

②在同一个体的不同细胞中，失活的X染色体可来源于雌性亲本，也可来源于雄性亲本；

③失活现象发生在胚胎发育的早期，一旦出现则从这一细胞分裂增殖而成的体细胞克隆中失活的都是同一来源的染色体。

人类女性的 X染色体失活在胚胎发育的第16天就已发生，而且那一条X染色体失活是随机的。其他有胎盘的哺乳动物也类同,但有袋类（如雌性袋鼠）失活的X染色体是有选择性的，失活的总是来源于雄性亲本的 X染色体。

失活的 X染色体有下列特征：

①细胞分裂的前期发生早期浓缩；

②在细胞的间期以 X染色质形式出现；

③失活染色体的DNA复制比不失活的X染色体延迟；

④基因活性受抑制。

失活证据

X染色质的来源是失活的 X染色体这一点已被肯定。例如只有一条 X染色体的雌性小鼠在各方面都和正常的有两条 X染色体的雌性小鼠相同。这说明只要一个 X染色体便能使雌性小鼠发育正常。另外某些 X连锁基因在雌性小鼠杂合体上的特殊表型也可用X染色体的失活来解释。例如小鼠的毛色是X连锁基因决定的，在雌性杂合体中可以观察到一些区域是显性的野生型（正常）毛色，另一些区域是较淡的隐性突变型毛色，而不是按照显性规律那样整个身体都是野生型毛色。这种花斑性状或嵌合性状和由于花斑型位置效应而出现的花斑不同。这里野生型毛色的区域起源于带有突变型毛色基因的X染色体失活的细胞;突变型毛色的区域起源于带有野生型毛色基因的 X染色体失活的细胞。玳瑁猫也可以说明 X染色体的失活现象，凡是毛色黄、黑相间的玳瑁猫都是雌性的，这是因为黄色毛基因(b)是X连锁隐性基因，黑色毛基因(B)是它的显性等位基因,雌性纯合体的毛色是黄色(bb)或黑色(BB)，而雌性杂合体(Bb)由X染色体的随机失活成为黄黑相间的玳瑁色。偶尔出现的雄性玳瑁猫是因为其性染色体组成是 XXY，而不是正常的XY。

在人类的某些疾病中 X染色体失活也得到了证明。例如缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD)引起的溶血性贫血患者大都是男性。女性杂合体（携带者）有两种类型的红细胞，一种红细胞的G6PD活性正常，另一种却没有这种酶的活性。这是由于红细胞产生过程中不同的 X染色体失活的结果。这一解释已被分离出上述两种不同酶活性的成纤维细胞株这一事实进一步证实。

染色畸变

性染色体畸变和X染色体失活，由于剂量补偿效应也存在于多于两个X染色体的个体中，所以X染色体失活现象的研究有助于人类性染色体畸变疾病的诊断。根据剂量补偿原则，不论一个细胞中有几个 X染色体，只有一个不失活，其余的都失活并以巴氏小体形式出现。所以由巴氏小体数可以预测 X染色体数。例如在外表是男性的克兰费尔特氏综合征患者细胞中可以看到一个巴氏小体，因此可以预测患者的核型是47,XXY。在外表是女性的特纳氏综合征患者的细胞中，看不到巴氏小体，因此可预测患者的核型是45,XO。

除数目畸变外，巴氏小体的形态也能反映染色体的形态变化，如核型是46,XXP（患者的巴氏小体比正常的小），这是因为失活的X染色体的短臂部分缺失的缘故;核型是46,X,i（Xq）患者的巴氏小体比正常的大，这是因为失活的X染色体是长臂等臂染色体。

机制

剂量补偿效应广泛存在于生物界，其现象复杂,机制各异。而且当两个X染色体中有一个失活时，也并不是全部基因都失活。例如Xg血型基因和类固醇硫酸酯酶基因虽是X连锁基因,但并不失活。认为失活是从一个失活中心开始的，其位置很可能在 X染色体长臂邻近着丝粒部位。有袋类动物的雌性个体细胞中，来自雌性亲本的X染色体有一个敏感区,它产生少许起控制作用的物质，这物质和同一条 X染色体上的毗邻的受体相结合，能使该条X染色体不发生异固缩,保持不失活状态。但来源于雄性亲本的X染色体的相应部位没有,因而总是它发生异固缩而失活。有胎盘的哺乳动物和有袋类不同，敏感区不在 X染色体上而是在常染色体上。敏感区产生的控制物质随机地和雄性或雌性亲本来源的 X染色体上的受体结合，使相应的X染色体保持不失活状态。

果蝇的剂量补偿效应的机制和哺乳动物不同。雌性果蝇不是通过一个X染色体失活，而是通过两个X染色体的基因活性都减弱到两者之和相当于雄性果蝇一个 X染色体的活性来获得剂量补偿效应的,这在雌雄果蝇的X染色体的厚度差别、唾液腺内多线染色体 RNA合成率的测定上都得到证实。对于果蝇的这种剂量补偿效应机制有两种解释：

①在果蝇的 X染色体上有某些不受剂量补偿效应影响的基因，称为补偿器，它的产物对大多数 X连锁基因有抑制作用。雌性果蝇通过两份补偿器的作用而使 X连锁基因的表型效应相当于只有一份补偿器的雄性果蝇；

②认为不同性别个体的发育、生长时间和器官的分化时间都有差别，性别分化的生理功能控制着每个个体发育过程中性连锁基因的表达。

关于哺乳动物剂量补偿效应的 X染色体失活假设虽然已普遍地为人们所接受，但仍有一些现象人们还不能作出满意的解释。例如：

①巴氏小体并不是在每一个高度分化的体细胞中都出现；

②没有完全证实雌性个体每一个胚胎细胞的X染色体之一都早期失活；

③人类X连锁基因中，只有少数在女性杂合体中显示嵌合性，而Xg基因和类固醇硫酸酯酶等基因却并不失活；

④既然人类的X染色体失活是随机的，为什么畸变的X染色体的失活不是随机的等。此外，按照 X染色体失活假设，人的XO和XX女性个体或XY和XXY男性个体应该具有相同的表型,可是实际上XX个体是正常的，而XO个体则是特纳氏综合征患者；XY个体是正常的，而XXY则是克氏综合征患者,这些现象都有待于研究。

一般认为剂量补偿效应仅发生在性染色体中,但是在常染色体异常的非整倍体或具有某些常染色体片段的个体中，同样存在剂量补偿效应，例如玉米 1号染色体长臂上决定乙醇脱氢酶的基因在 1号三体性和四体性的个体中可表现剂量补偿效应。又如果蝇 2号染色体上决定a-磷酸甘油脂脱氢酶的基因也显示同样的剂量补偿效应。这些

现象也有待于深入研究。

参考资料

1.张贵友等，普通遗传学实验指导，北京：清华大学出版社，2003 2.E.H.R. Ford, Human Chromosomes, Academic Press,New York & London,1973.

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