副神经节瘤

神经内分泌肿瘤

副神经节瘤是一类少见的神经内分泌肿瘤，来源于由神经嵴外胚层发育而成的副神经节细胞，属良性肿瘤，生长缓慢，１％～１２％可恶变，体内多部位均可发生，多见于肾髓质，肾外以颈动脉体、颈静脉球体多见，椎管内罕见。由于脑和脊髓内没有副神经节，因此脑和脊髓内发生的副神经节瘤的瘤细胞起源及发病机理仍未明确。

名词解释

副神经节瘤主要发生在头颈部，其中，颈动脉体瘤、颈静脉球体瘤及迷走神经副神经节瘤占98%，而发身在喉、鼻腔、眼眶、主动脉。

副神经节瘤是一类少见的神经内分泌肿瘤。副节乃对交感神经干中的神经节相对而言，大多位于交感神经干之侧旁，偶尔亦见于内脏等远离的部位。副节按其主细胞对铬盐的反应有嗜铬性与非嗜铬性之别，故副神经节瘤亦有嗜铬性与非嗜铬性之分。嗜铬性副节瘤以肾上腺髓质为主要代表，由其发生的肿瘤习惯称“嗜铬细胞瘤”(Pheochromocytoma)；而非嗜铬性副节发生的肿瘤则往往简称“副节瘤”，文献中也称之为“非嗜铬性副节瘤”(Nonchromaffin paraganglioma)与化学感受器瘤(Chemodectoma)等。

发病原因

纵隔嗜铬性副神经节瘤较罕见，在所有纵隔肿瘤中不到1%，在所有嗜铬细胞瘤中不足2%。虽然绝大多数发生于前纵隔，起源于主动脉上或主、肺动脉副神经节、心房和心包上的岛样组织。心脏副神经节瘤多发生于左心房、左心室、左侧房室沟，也可发生于右心房、右心室部。其他则来源于主动脉交感、副神经节，多位于后纵隔沿肋椎沟处。其肿瘤体积不一，直径从1～2cm直到25cm。多数为良性，仅10%左右为恶性。手术切除标本通常5～6cm。只有14%左右临床可被扪及，肿瘤大小与症状轻重不一定成比例，有时体积较小者已有明显症状，而相当大者却保持“生理上宁静”，只是尸检时的偶然发现。肿瘤大多为球形、卵圆形或略呈分叶状。体积小者包膜不明显，较大者则每有完整包膜。肿瘤大多为实体性。新鲜标本切面灰红色，常见出血、坏死和囊性变的灶区。在福尔马林溶液中(或暴露于空气)逐渐转变为棕褐。遇铬盐溶液则颜色立即变深，在阳光下儿茶酚胺的氧化过程大大加速。

嗜铬细胞瘤可同时或先后伴有其他APUD瘤，如甲状腺恶性C细胞瘤(“髓样癌”)、垂体腺瘤、甲状旁腺腺瘤、胰岛细胞瘤、类癌以及神经纤维瘤病等，成为内分泌腺腺瘤病的组成部分之一。

非嗜铬性副节瘤(“副节瘤”、“化感瘤”)此瘤比较少见。张逊等(1994)报道，在同期纵隔肿瘤的0.52%～4.3%;张合林(1995)年报道占10.74%，这可能与医院收治的范围有关。可见于中纵隔及后纵隔的脊柱旁沟，后者更常见。多数为良性。只有10%左右为恶性。副节瘤大多为“非功能性”，但偶尔可有功能活性。神经分泌产物主要为去甲肾上腺素，亦可有微量肾上腺素。临床上可出现嗜铬细胞瘤的典型症状，按摩肿瘤可使血压升高。非功能性副节瘤用电镜、细胞化学方法可显示神经分泌颗粒，生化测定可精确定量去甲肾上腺素及肾上腺素的含量(可高达24.5µg/g瘤组织)。当含量达1.5mg/g时可出现典型的嗜铬细胞瘤症状。

嗜铬细胞瘤，其绝大多数从生长特性来看无疑属良性范畴，然而由于瘤细胞常分泌大量儿茶酚胺类物质，病人可死于高血压及其并发症。但不能因致死性而称其为恶性。关于嗜铬细胞瘤的良恶性问题，与其他内分泌腺肿瘤一样，不能单凭瘤细胞的形态来鉴别。一种类型是其瘤细胞有明显的异型性，出现梭形、奇异、深染或巨大多核的瘤细胞，且伴较多有丝分裂象，但生物学行为既无浸润，又不转移。相反的情况，偶尔形态学上分化良好，却意外地发生了转移。或者瘤细胞局部有浸润(侵袭包膜或血管)，但未发生转移。转移多发生于肺、骨、淋巴结、脑等处。转移灶有时可在原发灶切除后多年才表现出来，偶尔也有原发灶隐匿，而转移灶首先出现症状(如颅内转移)的病例。

病理表现

1.嗜铬性副节瘤瘤细胞在很大程度上类似其起源组织。体积小、无包膜、分化良好的嗜铬细胞瘤有时与髓质增生难以鉴别。瘤细胞通常呈不规则多角形，体积较正常者稍大，胞质丰富，颗粒状，有时较空，界限不很分明。细胞核圆或卵圆形，常稍偏位，核质可较疏松，但深染者不少见。有时可见核仁较粗大，瘤细胞及核可有一定程度的异型，有丝分裂象偶见。瘤细胞可分散，可呈假腺泡状、束状、小梁状或小片状排列，仅含少量纤细的结缔组织间质，血管丰富，常扩张成血窦。瘤细胞之间常伴有一些体积较小的圆形细胞，部分可能为幼稚的嗜铬母细胞甚至交感原细胞，部分则为淋巴细胞。有时瘤细胞可进一步分化为更成熟的神经节细胞，呈小集落，可伴有神经元纤维以及神经鞘细胞增生(图1)。

偶尔肿瘤之一部分表现为节细胞性神经瘤、节神经母细胞瘤或神经母细胞瘤。亦可能同时伴有肾上腺皮质腺瘤。

2.非嗜铬性副节瘤肉眼观察表现为卵圆形、略呈分叶状、有弹性的肿块，表面光滑，常与大血管壁紧密相贴。包膜往往不完整，尤其在颈动脉体副节瘤。后者常有局部浸润。切面灰红至棕红色，血管非常丰富，有时甚似血管瘤，光镜下可见内分泌腺肿瘤的图像。由排列成巢的上皮样主细胞所构成，被丰富而扩张呈血窦状的纤维血管性间质所分隔。巢的周边部可有支持细胞(图2)，而神经纤维往往难以查见。

主细胞有亮、暗两种。亮细胞每占多数，多边形。胞质丰富，透明，含嗜铬性细小颗粒。银浸渍法可显示针尖大小的嗜铬性颗粒及(主细胞巢的血管)基膜网架，细胞核小圆或卵圆，核质空透亮，核仁清晰。暗细胞体积较小，胞质较深染，核亦深染，核仁不明显，有丝分裂象极少见。

电镜下，亮细胞含较多神经分泌颗粒。界膜明显，有高电子密度的核心。暗细胞只在部分细胞内含少量颗粒，后者体积较大，不甚规则。不同部位的副节瘤在超微结构上无法区分。

恶性者正像许多内分泌腺肿瘤一样，很难单纯从镜下形态特征来鉴别。瘤细胞有异型性不一定为恶性的标志，瘤细胞巢中央发现坏死和有丝分裂象较多、浸润血管及包膜均有助于推测其可能为恶性。

病状体征

1.非嗜铬细胞性副神经节瘤多为良性，通常无症状。多为体检发现纵隔阴影，症状主要为肿瘤压迫周围脏器引起。

2.嗜铬性细胞副神经节瘤多见于青壮年，主要症状为高血压和代谢的改变，容易引起注意。高血压可有阵发性(突发)型和持续性两类。持续性与一般高血压并无区别。发作时病人可有心悸、气短、胸部压抑、头晕、头痛、出汗。有时有恶心、呕吐、腹痛、视觉模糊。有些病人有精神紧张、焦虑和恐惧、面色苍白、四肢发凉、震颤等症状。有时血压可骤升高195mmHg(26.0kPa)以上，发作一般持续数分钟到数小时，常伴有直立性低血压。持续性高血压最终可导致恶性高血压，只有行肿瘤切除后症状方可缓解。由于基础代谢增高，糖耐量降低，病人可有发热、消瘦、体重下降及甲状腺功能亢进的表现。在儿童腹痛、便秘、出汗、视力模糊较为突出，亦有病人平时无症状。

依据病史和临床表现，结合常规实验室检查和X线、CT等检查可诊断，最终确诊还需病理检查。

检查化验

测量尿中儿茶酚胺及其代谢产物高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)的升高程度，常可使诊断成立。

1.胸部X线片表现与其他神经源性肿瘤相似的X线征象，后纵隔椎旁沟有大小不等的肿块阴影，亦有显示肿物在升主动脉后上方，与脊柱重叠，密度均匀，边界清晰。当肿瘤与主动脉瘤、头臂动脉瘤无法鉴别时采用选择性的动脉造影，可明确显示出血管的来源。30%的病例在胸部动脉造影中能见到肿瘤毛刺，对术前肿瘤的诊断定位有一定帮助。

2.CT扫描显示前纵隔主动脉弓旁或后纵隔肿物多为实质性的，密度均匀的阴影，有时可见条索状密影与主动脉相连。由于这种肿瘤血管丰富，CT增强扫描肿瘤可明显强化显影。

3.甲基碘苯胍[131I-MIBG]闪烁摄影术对肿瘤的定位有显著作用，用MIBG扫描敏感度达85%。

4.MRI 在诊断椎旁间肿块是否为副神经节瘤方面有一定价值。副神经节瘤显示为非同质性肿块，内有可流动物质，后一种特征是因为血管丰富，血流速度快。

治疗用药

1.对纵隔良性嗜铬性副神经节瘤与非嗜铬性副神经节瘤均应首选施行手术切除。手术风险较小，一般均能彻底切除病灶。对其恶性副神经节瘤在适当的时候施行外科手术切除是最理想的治疗。手术进路和方法可参照其他纵隔神经源性肿瘤。当肿瘤侵及心脏时，在体外循环下进行手术是首选方法，肿瘤切除应酌情处理，不必强求切除彻底，如肿瘤累及到冠状动脉和房室结Koch三角则尽量切除，若切除彻底预后良好。

2.近10%的病人有多个副神经节瘤，常见于伴有内分泌肿瘤(MFN)综合征家族史的病人和有Carney综合征，胃平滑肌肉瘤和肾上腺外副神经节瘤的病人。因此在切除了纵隔副神经节瘤后，应尽量争取切除其他部位副神经瘤，才能取得较好的疗效。

嗜铬性副神经节瘤手术有一定的危险性，麻醉和术中血压很易波动。肿瘤血管丰富和贴近大血管容易出血，因此术前、术后和术中正确处理极为重要。病人血容量多较正常为低，在切除肿瘤时，升压物质突然减少时，其影响更为显著。故手术前应有充分估计，在临手术前、术中、及时输血。术前口服酚苄明(酚苄胺)，α-受体阻滞剂)使血压得到控制后再行手术，可减少术中血压波动。手术时尽量使麻醉平稳，避免挤压肿瘤，防止因操作不慎挤压肿瘤，使升压物质进入血液中引起高血压危象，如发生应及时应用和调整酚苄明(酚苄胺)唑啉的静脉用量，严密监测嗜铬细胞及化学感受器有关症状，及时给予处理。如果肿瘤血管丰富，手术切除出血多，危险性大，无法控制出血，必要时只能行病灶切取活检以明确诊断。恶性病变无论切除彻底与否，术后均应适当行补充放射治疗，尽管此类病人转移在30%左右，但在这些有转移病变的病人中，应用α-甲基酪胺(一种阻止儿茶酚胺合成的酪氨酸羟化酶抑制剂)有利于控制症状。

预后注意

非嗜铬性副神经节瘤，良性者术后效果良好。恶性的约占10%，Olsen和Salyer(1978)报道，发现主动脉体副神经节瘤具有浸润性，往往是高度恶性的，其50%病人在发现时即病情严重，治疗后预后差，大多在近期内死亡，嗜铬性副神经节瘤，良性肿瘤治疗后效果良好。但恶性病变，因术后易发生转移，或有伴随症状或多处有病变，故预后欠佳，往往与控制伴随症状和切除多发性病变的彻底性有关。

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