大黄酸

化学物质

大黄酸是一种有机化合物，分子式为C15H8O6。为咖啡色针晶，升华后为黄色针晶。溶解度：不溶于水，能溶于吡啶、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氨仿、乙醚和石油醚。国外用作合成关节炎良药双醋瑞因的原料。

物性数据

性状：黄色针状结晶

熔点（ºC）：321-322

溶解性：溶于碱溶液、吡啶，微溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚、石油醚，几乎不溶于水。

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:2.2

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:1

5.互变异构体数量:24

6.拓扑分子极性表面积112

7.重原子数量:21

8.表面电荷:0

9.复杂度:487

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

避免与不相容材料接触。与强氧化剂，强碱反应。

毒理资料

RTECS号：CA9516000

急性毒性：小鼠经口LD50：>5mg/kg；小鼠经静脉LD50：>25mg/kg；

贮存方法

密封储存，储存于阴凉、干燥的库房。

检测条件

大黄酸在甲醇中溶解度很差，注意称量。

含量测定：照高效液相色谱法（附录Ⅵ D）测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅较为填充剂；以甲醇-0.1%磷酸溶液(85:15)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按大黄酸峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取芦荟大黄素对照品、大黄酸对照品、大黄素对照品、大黄酚对照品、大黄素甲醚对照品适量，加甲醇分别制成每1ml含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚各80μg,大黄素甲醚40μg的溶液；分别精密量取上述对照品溶液各2ml,混匀，即得（每1ml中含芦会大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚各16μg,含大黄素甲醚8μg)。测定法分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪，测定，即得。

药理药效

（一）抗肿瘤活性

大黄酸对小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞都有一定的抑制作用。腹腔注射大黄酸50μg/kg、21天，对小鼠黑色素瘤抑制率为76%。对艾氏腹水癌呼听课抑制作用的IC50值为40μg/kg。大黄酸对体肝癌和小鼠腹水肝癌抑制作用的机制之一是影响其线立体和微丝结构。

（二）抗菌活性

在1.5~25mg/ml深度，大黄酸对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌等均有抑制作用。其作用之一是抑制线粒体呼吸链电子传递。大黄酸对金黄色葡萄球菌的核酸和蛋白质合成有较强的抑制作用，对无细胞系统DNA的生物合成也有抑制作用。

（三）免疫抑制作用

大黄酸能抑制生物体抗体产生，抑制碳粒廓清能力，减轻免疫器官的重量，降低白细胞数。

（四）利尿作用

大黄酸能使尿中钠、钾离子浓度升高，促进输尿管蠕动，增加尿量。

（五）泻下作用

大黄酸本身无泻下作用，其肠内菌转化产物大黄酸蒽酮有泻下活性，能够降低结肠对钠和氯离子的吸收，增加钾离子分泌。前列腺素在大黄酸蒽酮泻下活性上起到了重要作用。

（六）抗炎作用

大黄酸的1,8—二乙酰化物已用于治疗骨关节炎。在肠内,1,8—二乙酰大黄酸(1,8—Diacelyrhein)的乙酰基可完全被水解掉，有效物质形式应为大黄酸。

（七）治疗糖尿病肾病

研究表明，大黄酸具有改善糖代谢异常，逆转胰岛素抵抗，有效防止糖尿病肾病的独到疗效及新的药效特点，已知治疗糖尿病肾病药物所不具备的，并且安全性较好。研究人员对大黄酸进行了系统的体外和体内活性研究，发现大黄酸能够通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白1的功能，抑制细胞糖代谢己糖胺通路的活性，抑制内皮细胞PAI-1的表达，保护内皮细胞的功能，逆转胰岛素抵抗等机制发挥其治疗糖尿病肾病的作用，这些都是糖尿病肾病治疗中新的作用机制。其药效已在一系列动物模型，如1型糖尿病肾病(STZ大鼠模型,NOD小鼠模型）和2型糖尿病肾病（高糖高脂饮食模型,db/db小鼠模型）模型中给予了验证。国际上尚无类似的疗效如此独特的治疗糖尿病肾病的新药。

药代动力

给大鼠灌胃1,8—二乙酰基大黄酸，在动物和人肠内菌作用下转化为大黄酸。不被吸收的大黄酸继续转化为大黄酸蒽酮，被吸收的大黄酸在体内代谢为其葡萄糖醛酸酯和硫酸酯经胆汁排泄进入肠肝循环。在肠内脱葡萄醛酸基和硫酸基后又被重新吸收或转化为大黄酸蒽酮。静脉注射，即能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式随尿液排出，也能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式进入肠肝循环。进入肠肝循环有利于大黄酸在体内滞留更长的时间作用于靶组织或靶器官。

分别给大鼠盲肠内注入14C—大黄酸,5天后所有器官和组织除肾脏无放射活性，在尿和粪便中可检出代谢产物，粪便中尚包括非蒽醌类代谢产物。大黄酸按25mg/kg剂量、大黄酸蒽醌按20mg/kg剂量给大鼠一次性盲肠内给药,5天后尿液中的放射活性分别是37%和2.8%。粪便中放射活性分别是53%和95%，肾脏中的放射活性至少是24小时排泄量的61%。

给雄性大鼠灌胃或静脉注身14C—大黄酸，血药达48小时。静脉给药的器官分布达2天，而灌胃给药的器官分布达7天。器官中分布远低于血浆，睾丸和脑最低。器官中分布量最高的是肾脏。大黄酸与人和大鼠的血浆蛋白结合率都非常高。在红细胞吸收或吸附的大黄酸非常低。大黄酸和其代谢产物经肾脏和肝脏排泄，胆汁排泄的大黄酸代谢产物较易经肠肝循环再吸收。胆汁中的代谢产物主要是大黄酸的葡萄糖醛酸脂和硫酸酯，这些代谢产物也在尿液中检测到。大黄酸的口服吸收率为50~60%，结肠给药的吸收率为50%。

也有报道认为人或动物口服大黄酸易于吸收，在体内以肝、肾、胆囊分布最多。给家兔静脉注射大黄酸后5分钟，血液中的大黄酸即达峰值，然后迅速下降,1小时以后血中浓度即已接近痕量。

此外，给予家兔纯品大黄酸和药材粗提物（含大黄酸），大黄酸有明显不同的药代动力学行为。纯品大黄酸属一室模型，分布容积大，清除率高，血药浓度达峰值时间短。药材粗提物属二室模型，分布容积、清除率、血药浓度达峰值时间低于纯品大黄酸。

抗癌机制

大黄酸能有效抑制肺癌细胞A549的生长，通过四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）发现大黄酸抑制A549细胞的生长。凋亡实验显示大黄酸处理的细胞明显呈现出染色质边缘化，出现凋亡小体，核固缩等凋亡形态，说明大黄酸能引起癌细胞的凋亡。

通过配体竞争性实验，结果发现大黄酸可以竞争9-cis-RA和RXR结合。在更详细的分子机理研究中发现,9-cis-RA能减轻大黄酸对肺癌细胞的生长抑制。糜蛋白酶的酶切实验发现大黄酸与RXR结合能诱导RXR的构型变化。在转录水平上，报告基因实验得出大黄酸与RXR结合能分别抑制RXR同源二聚体、RXR/TR3,RXR/RAR异源二聚体的转录活性。

研究结果表明，大黄酸的作用靶点是RXR,它对癌细胞的生长抑制作用和促进细胞凋亡的作用是通过抑制RXR的转录激活来实现的。大黄酸属于蒽醌类化合物，由于蒽醌类物质广泛存在于中草药，推测中草药中有一部分是通过影响RXR来行使作用的。

现代应用

目前国内已有单体大黄酸作为一类新药已被国家科技部列为“十五”国家重大科技专项，旨在确证临床疗效、体内和体外活性实验结果的基础上，按照国家药品监督管理局有关中药一类新药的要求，完成临床前研制工作，并在获得临床研究批文的基础上，完成临床研究和取得新药证书。国外用作合成关节炎良药双醋瑞因的原料。

临床应用

大黄酸是配制保健品的最佳原料，可降脂减肥、通便排毒，清洁内环境，预防胃癌，延缓衰老。

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