头孢吡普

头孢菌素类抗生素

头孢吡普第五代头孢菌素类抗生素，MRSA是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类药物大多对其无效。由瑞士巴塞利亚公司（Basilea Pharmaceutica）开发的全球首个抗MRSA头孢菌素类药物头孢吡普于2008年6月30日获准在加拿大上市。2020年在中国上市，通用名为头孢比罗。

作用机制

头孢吡普为繁殖期杀菌剂，作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物类似，通过与细菌青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细胞壁合成，抑制细胞生长，最终导致细菌细胞的死亡。本品对耐β-内酰胺类抗菌药物的革兰阳性球菌的抗菌活性归功于其对所有β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位，即对β-内酰胺敏感和不敏感菌株的PBPs的正常补偿功能具有几乎等效的抑制作用。此外，MRSA所产的青霉素结合蛋白2a（PBP2a）位于细菌细胞表面狭窄的凹槽上，头孢吡普3位大的疏水吡咯酮甲叉基侧链便于使PBP2a构象发生变化，形成一个稳定的酰基酶复合物。肺炎双球菌的PBPs（如PBP2x）通常对β-内酰胺类抗菌药物敏感，但其一旦发生变异，便成为耐青霉素类菌株（如青霉素耐药肺炎链球菌，PRSP），而头孢吡普可快速地与已突变的PBP2a紧密结合，形成稳定的抑制复合物，从而表现出对PRSP的强活性。这是其他不具有该结构的头孢菌素类药物所无法达到的，也是其对耐药革兰阳性球菌具有强效抗菌活性的原因。

1.2体外抗菌活性

1.2.1对革兰阳性菌的抗菌活性多项关于本品对革兰阳性菌的抗菌效力研究均证实，无论对于敏感菌还是耐药菌，该药均具有强大的抗菌活性。头孢吡普对葡萄球菌属有强大的抗菌活性，对大多数菌株的90%菌株最低抑菌浓度（MIC90）为4μg·mL-1或更少，除溶血性葡萄球菌的MIC90为8μg·mL-1。由 MIC50/ MIC90数值可知，本品抗金黄色葡萄球菌的能力与万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺相当。此外，本品对获得性MRSA、VISA和VRSA有效。动物实验证明，对MRSA感染的动物，不论是本品还是万古霉素，其死亡率均为50%，而对VISA感染的动物，使用万古霉素死亡率达67%，本品仅为8%。

本品对大多数耐青霉素、耐大环内酯及耐氟喹诺酮肺炎链球菌有效。对氨苄西林敏感的粪肠球菌和屎肠球菌抗菌活性也很高。本品对屎肠球菌的抗菌活性是头孢菌素类药物中独有的，这归功于本品对该菌PBPs的高度亲和力；对万古霉素耐药的粪肠球菌活性很高，但对万古霉素耐药的屎肠球菌的活性不高；对耐氨苄西林肠球菌表达的PBP5缺乏亲和力，从而对该类菌没有活性。

1.2.2对革兰阴性菌的抗菌活性本品对革兰阴性菌的抗菌活性在不同的菌种间存在很大差别。如对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌的MIC非常低。对流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌及奈瑟菌属有效，对其他革兰阴性菌的 MIC50和MIC90与亚胺培南相当，但疗效不如环丙沙星。特别对非发酵革兰阴性菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌、ESBL阳性大肠埃希菌以及肺炎克雷伯菌作用并不明显。

1.2.3对厌氧菌的抗菌活性本品对厌氧菌的抗菌活性与头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟相似，对脆弱拟杆菌以及其他拟杆菌属的作用稍差，而对耐头孢西丁脆弱拟杆菌没有活性。对痤疮丙酸杆菌、厌氧消化链球菌、梭状芽孢杆菌、不解糖卟啉单胞菌及大多数紫单胞菌属等均有很好的作用。对产气夹膜梭菌和艰难梭菌MIC比其他头孢菌素类药物低，但对梭杆菌属、普雷沃菌属和韦荣氏球菌属抗菌活性低于头孢吡肟。

1.3稳定性和耐药性

对于其对β-内酰胺酶的稳定性说法不一。Hebeisen等认为，头孢吡普与很多第3代头孢菌素类药物相似，在体外对多种β-内酰胺酶不敏感，具有非常低的水解率，其对大肠埃希菌良好的抗菌活性就在于它对大肠埃希菌所产的A类β-内酰胺酶稳定性很高；对C类β-内酰胺酶的稳定性又决定了其对耐头孢噻肟弗罗因德枸橼酸杆菌和阴沟肠杆菌有很强的抗菌作用。但其对某些ESBLs（如TEM1、TEM2等）并不稳定，弱于头孢吡肟，因此不能作为产ESBLs菌的治疗药物。而Ali 等则认为，其也会被大多数ESBLs和MBLs水解。总之，头孢吡普不用于产ESBLs菌的治疗。

经多次传代研究，未观察到MRSA或PRSP对头孢吡普的耐药性进一步发展；头孢吡普对C类β-内酰胺酶相对稳定，并显示出微弱的诱导倾向，或在产生该类酶的菌株中选择稳定的去抑制的突变株。

1.4药动学特点

头孢吡普水溶性差，在生理pH条件下不能充分溶解，瑞士巴塞利亚公司和强生公司共同研发出水溶性前药头孢吡普酯（Ceftobiprole medocaril，BAL-57881），其在血浆中能快速分解形成头孢吡普、二乙酰及二氧化碳。这个转化过程由血浆酯酶A介导。

单一静脉注射剂量下，头孢吡普能够迅速分布到组织。肾中的浓度最高（组织和血浆比=1.3），其次是牙髓、肝脏、皮肤和肺部。在黏膜上皮中，头孢吡普的浓度上升速度与药物的剂量上升速度相当，且药物在上皮细胞衬液浓度高于在肺部组织的浓度。动物实验研究发现，起抗菌作用的是头孢吡普而不是其代谢产物。在MRSA导致的兔骨髓炎模型中给予头孢吡普，结果显示无论在骨基质还是在骨髓中，本品浓度均超过MRSA的MIC。

本品注射30min后血浆中的药物浓度达到峰值，消除半衰期约为3h。750mg q12h为适合的给药剂量，给药后7～9h，本品血浆浓度仍高于MRSA的MIC。本品极少通过肝脏代谢，主要经过尿液排泄，按剂量给药，24h内82%～88%消除，主要的消除方式是经过肾小球过滤，尿中前药头孢吡普酯的浓度只占注射量的0.7%～2.2%。

1.5不良反应

头孢吡普有很好的耐受性，只有轻度或中度的不良反应。健康志愿受试者中最常见的不良反应是味觉障碍，且主要发生在输液时。可能是由前药头孢吡普酯快速转换为头孢吡普时产生的二乙酰所致（二乙酰具有焦糖的味道）。其停药后最常见的不良反应是呕吐和恶心。多剂量输注750mg本品时，有3例出现头痛和轻中度的丙氨酸氨基转氨酶（ALT）上升不良反应，没有心电图异常现象报道，严重的与治疗相关反应如过敏反应或梭状结肠炎发生的几率很低（小于1%）。对β-内酰胺类抗菌药物过敏或对头孢菌素类药物敏感者禁用。

1.6临床研究

已对该药采用动物感染模型（包括肺炎、心内膜炎、骨髓炎模型）对其进行体内疗效研究。对人体的临床研究仅限于复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSIs）、社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）的研究。

头孢吡普Ⅱ期临床试验是一项标签开放、多中心研究的无对照试验，目的是确定本品对cSSSIs的临床疗效和安全性。

2004年11月进行了首次Ⅲ期临床试验，主要侧重于其对耐药金黄色葡萄球菌引起的皮肤及软组织感染的疗效研究。第2次Ⅲ期临床试验（对cSSSIs疗效研究）与首次Ⅲ期临床试验不同的是，包含由革兰阴性菌引起的糖尿病足感染，用本品与万古霉素+头孢他啶相比较。

社区获得性肺炎（CAP）的临床研究，是随机的双盲研究，用本品与利奈唑胺+头孢曲松相比较。

为了解本品对医院获得性肺炎包括呼吸机肺炎的作用，进行了随机、双盲、多中心的对照试验，用本品与利奈唑胺+头孢他啶相比较。

总之，无论是针对cSSSIs的治疗还是针对CAP和HAP的治疗，头孢吡普的临床试验均达到非劣效的主要终点，且不良反应发生率与对照组相当。

1.7临床应用

瑞士巴塞利亚公司申请的头孢吡普注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市（商品名分别为Zeftera、Zevtera），分别用于治疗包括糖尿病足感染在内的cSSSIs。美国食品与药品管理局（FDA）批准：革兰阳性菌引起的cSSSIs，每12h静滴500mg（1h输注），7～14d；由革兰阴性菌引起的糖尿病足感染等每8h静脉滴注500mg（2h滴注），7～14d。肾功能不全者适当减量。由于其具有包括MRSA在内的广谱抗菌活性，是单用治疗医疗相关肺炎（HCAP）的首选药物。

全国各地天气预报查询

上海市

云南省

云南省

云南省

云南省

云南省