替勃龙片

药品

替勃龙片，自然绝经和手术绝经所引起的各种症状。

成份

本品的主要成份为7-甲基异炔诺酮，化学名称为（7α，17α）-17-羟基-7-甲基-19－去甲基孕甾－5（10）－烯－20－炔－3－酮。

化学结构式

为：

分子式：C21H28O2

分子量：312.4

性状

本品为白色或类白色片。

适应症

自然绝经和手术绝经所引起的各种症状。

规格

2.5mg

用法用量

本品应整片吞服不可咬嚼，最好能固定每天在同一时间服用。剂量为每日一片，一般症状在几周内即可改善，但至少连续服用三个月方能可获得最佳效果。按此推荐剂量，本品可连续长期服用。

不良反应

该部分内容囊括了21项安慰剂空白对照研究（包括LIFT研究）中所记录的不良反应，在这些研究中有4079名女性受试者接受了治疗剂量的替勃龙（1.25mg或2.5mg）治疗，3476名女性受试者接受了安慰剂的治疗。这些研究的治疗期在2个月~ 4.5年不等。表1列出替勃龙治疗组与安慰剂对照组之间具有统计学差异的不良反应：

*主要是良性变化。与使用安慰剂治疗比较，使用替勃龙治疗后的子宫颈病理学（宫颈癌）的发生率并没有升高。 .

在上市使用的过程中，发现的其它不良反应包括：头晕、皮疹、搔痒、脂溢性皮炎、头痛、偏头疼、视觉障碍（包括视力模糊）、胃肠道不适、抑郁、水肿、对肌肉骨骼的副作用如关节痛或肌痛，以及肝功能参数的变化。

乳腺癌

据MWS（Million Women Study）报道，与从未使用者比较，使用不同类型的雌激素一孕激素进行激素联合治疗与乳腺癌高风险相关 ( RR=2.00，95%Cl：1.88—2.12)，且高于单独使用雌激素治疗的风险( RR=1.30，95%CI：1.21～1.40)，或高于使用替勃龙2.5mg ，治疗的风险( RR—1.45，95%CI：1.25～1.68)。

根据发达国家已知的乳腺癌平均发生率，MWS得出以下结论：

·年龄在50～64周岁之间没有使用过HRT或替勃龙的妇女中估计每1000人约有32人患有乳腺癌。

·在1000名正在使用或近期使用过HRT的患者中，视疗程不同，乳腺癌病例数增加的情况是：

－在单独用雌激素进行替代治疗的患者中，疗程为5年时，乳腺癌病例数增加了0～3例（最佳估计为1.5例）；疗程为10年时，乳腺癌病例数增加了3—7例（最佳估计为5例）。

－在雌激素一孕激素合并HRT治疗的患者中，疗程为5年时，乳腺癌病例数增加了5～7例（最佳估计为6例）；疗程为10年时，乳腺癌病例数增加了18～20例（最佳估计为19例）。

使用替勃龙的患者乳腺癌病例的增加数与单独使用雌激素相当。

子宫内膜癌

一项随机安慰剂空白对照临床试验中，入组的患者是在基线水平上未被筛查有子宫内膜异常的女性（这反映了临床治疗的真实情况），以研究其患子宫内膜癌的最高风险率（LIFT研究，平均年龄68周岁）。在该项研究中，在经过2.9年之后，安慰剂组(n—1733)中没有被诊断为子宫内膜癌的病例，而在替勃龙治疗组( n=1746)中有4例被诊断为子宫内膜癌。这与之前研究的结论相符，即每1000名使用替勃龙治疗1年的妇女中，子宫内膜癌的患者增加0.8例。

脑卒中

一项为期2.9年的随机对照研究的结果为：与安慰剂比较，在使用1.25mg替勃龙进行治疗的妇女（平均年龄68岁）中，脑卒中的危险增加了2.2倍，分别为28/2249（替勃龙组）和13/2257（安慰l 剂）。发生的脑卒中中绝大多数(80%)是局部缺血造成的。

脑卒中的基线水平的危险率与年龄密切相关。因此，以5年为一周一期，对基线水平的发生率进行评估如下：每1000名年龄50-59周岁的妇女中是3名，而每1000名年龄在60~ 69周岁的妇女中是11名。

对于使用替勃龙治疗5年的妇女来说，预计每1 000名年龄在50~ 59周岁的妇女中增加的病例数量约为4例，而每1000名年龄在60一69周岁的妇女中增加的病例数量约为13名。

在与雌激素一孕激素有关的治疗中，关于其他不良反应已见报道：

-良性和恶性的雌激素依赖性肿瘤，例如：子宫内膜癌。

-静脉血栓栓塞，例如：在HRT使用者中出现下肢深静脉血栓；或盆腔静脉血栓和肺栓塞的发生率大于未使用HRT人群。

-心肌梗死。

-胆囊疾病。

-皮肤和皮下异常：黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑、血管性紫癜。

-可能的痴呆。

禁忌

怀孕期和哺乳期妇女禁用。

原已确诊乳腺癌或怀疑乳腺癌一一项空白对照临床研究报道替勃龙增加了乳腺癌复发的风险。

已确诊或怀疑雌激素依赖性恶性肿瘤（如子宫内膜癌）。

不明原因的阴道出血。

未治疗的子宫内膜增生。

先天的或新近的静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）。

活动的或近期的动脉血栓性疾病(如心绞痛、心肌梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作( TIA))。

急性肝脏疾病，或有肝脏疾病史，肝功能实验室检查未恢复正常者。

已知对替勃龙或片剂中其它成份过敏者。

卟啉症。

注意事项

·糖尿病患者慎用。

·运动员慎用。

·本品不可作为避孕药使用。

·妇女绝经前并有正常周期者如服用本品，其正常周期可能被干扰，因为本品具有抑制排卵的作用。

·长期服用具有激素活性甾体化合物，应定期进行体检。

·服用剂量如超过上述推荐剂量可能引起阴道出血，当服用较高剂量时，应定期加服孕激素，例如每三个月服用10天。

·如出现静脉栓塞征候，肝功能异常，胆道阻塞性黄疸则应立即停药。

· 病人如有下述情况应严密观察：

A.肾病、癫痫、三叉神经痛或有上述疾病史者。因为服用具有激素活性的甾体化合物，偶尔可引起液体潴留。

B.高胆固醇血症，因在服用本品者中曾发现血脂变化。

C.糖代谢损伤，本品可减低糖耐量，因此需要增加胰岛素或其他降糖药的用量。

· 服用本品期间，病人对抗凝剂的敏感性增强，因为血中纤溶活性增强（纤维蛋白原水平降低；抗凝血酶Ⅲ、纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶解活性值升高）。

众所周知具有激素活性的甾体化合物可引起上述一些生化指标的变化。停药后上述数值即可恢复到治疗前水平。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕期间禁用替勃龙。如果在服用替勃龙期间怀孕，应立即停药。没有替勃龙对怀孕影响的临床数据。动物研究表明替勃龙有生殖毒性，对人类的潜在风险不明确。

哺乳期禁服替勃龙。

儿童用药

禁用。

老年用药

见【用法用量】。

药物相互作用

由于替勃龙可升高纤维蛋白溶解的活性，可能会使抗凝剂的作用增强。这种效果已通过与华法林合用证实。因此，同时使用替勃龙和华法林应给予监测，尤其在开始或停止合用替勃龙治疗时，根据检测结果调整华法林剂量。体内研究表明，同时使用替勃龙会中等程度影响细胞色素P450 3A4底物咪达唑仑的药代动力学。基于此种结果，估计本品与其它CYP3A4底物有相互作用，但是，临床相关性则取决于合用底物的药理和药代性质。

药物过量

在急性过量的情况下，可能出现恶心、呕吐阴道出血。没有特效解毒剂。必要时可以给与对症治疗。

药理毒理

药理作用：

替勃龙口服后迅速代谢成三种化合物而发挥其药理作用。3α-OH-替勃龙和3β-OH-替勃龙两个代谢物具有雌激素样活性，而第三个代谢物替勃龙的△4一异构体具有孕激素和雄激素样活性。

本品作为绝经后妇女雌激素缺乏的替代治疗药，可改善绝经期症状。

体外研究：体外研究表明，替勃龙由于作用于局部的酶系统而具有组织选择性作用。替勃龙的△4一异构体主要在子宫内膜和乳腺产生，替勃龙及其代谢产物通过抑制硫酸酯酶而降低组织中产生的活性性激素水平。这些体外研究的临床相关性尚不确定。

临床研究资料：

①缓解雌激素缺乏症状

在最初治疗的几周内，绝经期症状通常可减轻。

②对子宫内膜和出血的影响

有报道显示，在使用替勃龙治疗的患者中出现过子宫内膜：增生和子宫内膜癌现象。同时有随机双盲对照临床研究lTHEBES试验显示，替勃龙不刺激子宫内膜增生，不增加子宫内膜癌风险。